昆明可不可以开展肺癌免疫治疗进展

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2016-11-25 08:15 标签： 肺癌免疫治疗
陆舜教授：2016 肺癌免疫治疗进展
陆舜教授：2016 肺癌免疫治疗进展
　　2015 年 Nivolumab 被 FDA 批准用于 NSCLC 治疗开启了 NSCLC 免疫治疗新时代。随着越来越多免疫检查点抑制剂的上市和研究数据的发表，I-O 治疗已成为 NSCLC 的重要治疗手段。究竟目前肺癌领域 I-O 治疗进展如何？本次 CSCO 大会上，陆舜教授给我们分享了 2016 年肺癌免疫治疗的进展。陆舜教授在 2016 年 CSCO 学术年会上发表演讲肺癌免疫治疗新进展我们现在讨论的免疫治疗是特定在免疫检查点，即 immuno-checkpoint 领域的进步，跟我们现在讲的大的免疫治疗的概念并不完全一样，并不意味着所有免疫治疗的手段在今年都有进步。免疫检查点抑制剂近 3 年的临床试验证明，与化疗相比，在二线不加选择（不论 PD-L1 的表达水平，也不论组织类型，如腺、鳞癌）的人群中，Nivolumab 单抗的疗效都优于多西他赛。两个试验 CheckMate-017 和 CheckMate-057 的结果都发表在 NEJM 上。随后大家也知道，其他类似的产品，Pembrolizumab 的 Keynote-010 研究和罗氏 Atezolizumab 的 POPLAR 研究都发表在 The Lancet 杂志，这些研究都证明，免疫检查点抑制剂用于二线治疗均优于化疗。在 2016 年，我们已经从二线开始向一线快速推进。与此同时，我们也对免疫治疗的预测指标进行了更多的探索。在今年 ASCO 会议上，除了关注 PD-L1 的表达水平以外，同时也有研究报道了突变负荷与预测疗效的关系，同时还探索了 CD8 阳性的 T 淋巴细胞能否预测疗效，可以说，关于免疫靶标的研究也同时在开始。从临床研究来讲，今年有两个研究，但目前都还没有看到正式的文章，都是以新闻的形式发布。第一个研究是 Nivolumab 对比标准化疗用于肿瘤细胞 PD-L1 > 1% 的 NSCLC 的一线治疗，主要的研究终点是 PFS（PD-L1 表达 ≥ 5% 的患者），从新闻报道中我们看到这个研究可能没有达到其主要研究终点，但目前我们还没有看到它详细的研究数据，未来还要看它的次要研究终点，特别是 OS，才能得到最终的答案。不管怎样，这个研究没有达到主要的研究终点。另一个 PD-L1 单抗，即 Pembrolizumab 单抗与化疗头对头的一线治疗比较，这一研究入组了高度选择的患者，即 PD-L1 强阳性（阳性肿瘤细胞>50%），该研究同样以新闻的形式，展示其取得了阳性结果。对比这两个研究的结果，实际上主要的原因在于选择的患者不一样，在高选择人群中做出阳性，意味着获益的人群更少。当然，什么是 PD-L1 表达最好的界值？ 1% 不够，20%、35% 或 40% 怎么样？目前还不清楚。我所知道的包括阿斯利康在中国做的临床试验，会选择一个更加适中的 cut-off 值，可能界值在 25%，也可能在 30%，但都低于 50%。免疫治疗联合用药的前景刚刚提到的两个一线治疗，都是对 PD-1 单抗单药和化疗进行比较，似乎是要选择患者。而免疫治疗因其特异的作用机制，可以和不同的治疗手段联合，如免疫跟免疫联合，免疫跟化疗联合，这两种模式都在今年有了很多的探索。免疫跟免疫的联合有其非常合理的基础，众所周知的是免疫的应答环 CTLA-4，是在 APC 递呈的阶段，所以它的作用可以是协同激活更多淋巴细胞到达肿瘤的部位，来增强 PD-1 抑制剂的作用，这两个药物的协同作用在机制上是很明确的。凡是任何公司同时有这两个产品的，都做了这样的联合用药的临床探索。一个是施贵宝，因为它同时有一个 CTLA-4 抑制剂 Ipilimumab；此外，在阿斯利康的研究中我们也看到类似的组合，这些组合在小样本研究中显示出比较高的缓解率和比较长的 PFS。当然，目前样本还比较小，另外这种组合方案的毒性也会相对比较大一点。另外一种联合是跟化疗的联合，跟化疗的联合也做了不同化疗方案的尝试，有跟传统化疗两药方案的联合，也有跟贝伐珠单抗在内的三药方案的联合，这些联合也在小样本中比较了不同方案，有报道说对化疗的联合当中可能培美曲塞好一点，但在日本的研究中也会看到紫杉加卡铂加贝伐珠单抗跟 Nivolumab 单抗的联合效果也不错。总的来说，这种联合提高了缓解率，但两种联合到底谁好谁坏，或者是哪个更优，我们现在也没有结论。迄今为止，在一线当中的联合都是相对比较小的样本。施贵宝有个比较大的研究（CheckMate-227），该研究入组了 1000 多个患者，是一个大样本的研究，在同一批患者中来进行单药或不同的联合方式跟化疗的头对头比较，该研究分成了四组，一组是标准的化疗，一组是化疗加 Nivolumab，一种是 Nivolumab 加 Ipilimumab，还有单药的 Nivolumab，来比较治疗的不同效果，这个结果将回答未来联合治疗到底采取什么样的模式，在哪些患者中会推荐联合治疗。肿瘤免疫药物研究结果不同的原因CheckMate-026 研究和 keynote-024 研究的结果表明，两种肿瘤免疫药物Nivolumab和Pembrolizumab在NSCLC一线研究结果不同。形成差异的主要原因是入组患者的选择，若选择 PD-L1 强阳性的患者，可能单药疗效就很好，而弱阳性的患者可能单药疗效不佳。该结果有理论的支持，《Science》杂志曾经发表过，肿瘤分成所谓的 cold 和 hot，hot 肿瘤是指有更多淋巴细胞浸润的，这部分患者可能单药就足够，但是这部分患者比例较低；还有一部分患者肿瘤周围淋巴细胞浸润不够，即所谓 cold 肿瘤，它就需要联合治疗。对于这部分患者，单药治疗可能效果较差。这两个研究在一线治疗中的结果，主要取决于其选择的患者。因为在 Nivolumab 的早期临床试验中，有一组患者可达到很高的缓解率，亚组分析也提示其 PD-L1 > 50% ，若用 PD－L1 > 50% 作为界值，这两种药物都可获益，但是两个药物在大样本的 III 期临床试验中，采取的战略不一样，导致结果不同。免疫治疗在肺癌二线治疗中的地位实际上，美国目前已批准上述两个 PD-1 抑制剂上市，也推荐这两种治疗为标准治疗，而把化疗推到后线，这是一种趋势。目前，中国还没有批准上市，但在二线治疗中，科学的数据已经提供足够的证据。陆舜教授认为，免疫治疗进展飞快，未来在中国批准上市时，恐怕其一线适应症也会很快获批。所以，不仅要考虑二线的地位，更应探讨一线如何用药。编辑：刘明投稿联系：NP/PD1//16-09/27/17
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