Onpattro(购买patisirann)的研究数据在哪里可以看到？

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2024-04-07 18:35 标签： oncotarget影响因子
广义基因治疗，目前有三十多种上市药物，包括1) DNA/RNA直接进人体修修补补。2) 用病毒或纳米材料，递送DNA/RNA进人体修修补补。3) 基因改造过的病毒，进人体发挥作用。4) 基因改造过的细胞，进人体发挥作用。下面具体来讲：--1.那些纯粹的DNA和RNA基因治疗药：ASO药物，降解mRNA，或改变mRNA可变剪接：1998年美国FDA批准，Fomivirsen是第一个ASO药物，治疗CMV病毒感染。Fomivirsen是基因治疗大厂Ionis和诺华合作的药物，是个寡核苷酸药物（ASO）。其实就是段单链DNA，结合到巨细胞病毒CMV表达出的mRNA上，在RNaseH作用下把RNA切断，抑制CMV病毒。当时艾滋病人受CMV感染后免疫力低下，无法清除CMV，最后视力受损。Fomivirsen可以敲降CMV。但是后来市场上出了很多艾滋药物，艾滋药物本身就能抑制CMV病毒，所以Fomivirsen没什么市场，商业失败了。但商业失败，并不代表药物类型失败。ASO药慢慢进入井喷，包括Ionis的Mipomersen（2013年，治疗高胆固醇血症，敲低ApoB）；Ionis的Tegsedi（2018年，治疗ATTR，敲低TTR）；Ionis的Waylivra（2019年，治疗家族性高乳糜微粒血症，敲低ApoC-III）。Ionis/Biogen的Spinraza（2016年，治疗SMA，改变Smn2可变剪接）。只要路走通了，就能治疗更多疾病。--siRNA药物，降解mRNA：2018年美国FDA批准，Patisiran是第一个siRNA药物，治疗肝脏疾病ATTR。寡核苷酸药大厂，一个是做ASO的Ionis，一个是做siRNA的Alnylam。Patisiran是Alnylam第一个上市药物，siRNA直接把基因表达出的mRNA降解掉。Patisiran靶点是TTR，用于治疗TTR蛋白淀粉样变性引起的周围多发性神经疾病。这病源于病人体内的TTR（转甲状腺素蛋白）折叠错误或表达过量，淀粉样变性，在周围神经系统沉积，导致发病。通过siRNA敲低TTR，可治疗该疾病。要注意的是，Patisiran用纳米脂质体包裹siRNA递送，这里的纳米脂质体-RNA是后来所有mRNA疫苗的雏形。Alnylam随后推出了多款siRNA药物，包括Givosiran（2019年，治疗成人急性肝卟啉症，靶点Alas），Lumasiran（2020年，治疗高草酸尿症，靶点Hao1），Inclisiran（2020年，治疗高胆固醇血症，靶点Pcsk9）。--Morpholino药物，目前都是改变mRNA可变剪接：2016年美国FDA批准，Exondys 51是第一个Morpholino药物，治疗肌肉疾病DMD。这是肌肉疾病一哥Sarepta的成名之作，虽然药效emmmmmmm。它是个30nt的morpholino（可以看成是一种ASO），和Dystrophin基因的mRNA结合后，改变mRNA可变剪接，从而产生功能正常的Dystrophin蛋白。但Dystrophin 51效果比较弱，只能恢复0.3%左右的Dystrophin蛋白，考虑到小朋友不治就死，最后美国FDA还是批了。同类型的药，Sarepta推出了Vyondys53（2019年，治疗DMD，改变Dystrophin第53号外显子可变剪接）；日本NS Pharma推出了Viltepso（2020年，治疗DMD，改变Dystrophin第53号外显子可变剪接）。--RNA适配体，争抢蛋白结合位点，抑制蛋白自然功能：2004年FDA批准，Pegaptanib是第一个RNA核酸适配体药物，治疗眼科湿性黄斑变性。这是Eyetech/辉瑞一起推出的药，一个28nt的小RNA配上PEG，可以竞争性结合Vegfa蛋白（血管内皮生长因子），让Vegfa失去自然功能，从而减少眼底新生血管生成，减少出血。2004年获批后，Pegaptanib是第一个湿性黄斑变性药物。但到了2010年，阿柏西普、雷珠单抗、贝伐珠单抗纷纷上市，效果更好，Pegaptanib就没什么市场了。无论原理多创新，药效不够好，市场不会买账。--DNA适配体，争抢蛋白结合位点，抑制蛋白自然功能：2016年美国FDA批准，Defibrotide是款DNA寡核苷酸药，治疗肝静脉阻塞。这个药特别好玩，意大利药企生产。是个605nt的单链DNA，是哺乳动物肺里的天然DNA钠盐，可以结合到血管内皮细胞的腺苷A1/A2受体上，促进内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物t-PA，用来抗血栓。你可以把它看成一个提取药物，恰好它是个单链DNA，起了和上面Pegaptanib核酸适配体药差不多的效果。不过这药最后由于商业不好，退市了。--裸质粒药物：直接进入细胞核发挥作用2012年俄罗斯EUVED批准，Neovasculgen是第一个质粒药物，治疗动脉硬化。奇奇怪怪的产品，用来治疗动脉硬化引发的下肢缺血。它用CMV启动子表达Vegfa（血管内皮生长因子）的质粒，通过肌肉注射被细胞吞噬，表达Vegfa。Vegfa可以促进血管再生，促进血管内皮细胞产生一氧化氮、前列腺素等分子，保护并扩张血管。临床数据显示，这药确实可以增加血流量。但无论是质粒注射、还是过表达Vegfa这两点，我个人都不喜欢，所以emmmmmm。--2.那些用病毒包装的DNA基因治疗药：AAV药物：把AAV基因组掏空，加入用来治病的基因，病毒本身不可复制，病毒纯粹用来当载体。2012年欧洲EMA批准，Glybera是第一个AAV基因治疗药物，治疗脂肪血。2012年，UniQure拿下了第一个上市的AAV基因治疗药物，AAV1-pCMV-LplS447X-WPRE。这个药过表达Lpl，用于治疗LPLD（家族性高乳糜微粒血症，也就是脂肪血）。但是，LPLD病人数量太少，而Glybera药物研发和生产费用过高，定价100万美元一剂，上市后总共才卖出去1剂。2017年，Glybera退市，商业不及格。但从药物研发角度来讲，路走通就行了。同类型的AAV基因治疗药物，还包括Spark的Luxturna（2017年，治疗眼科LCA2，过表达Rpe65）；AveXis/诺华的Zolgensma（2019年，治疗SMA，过表达Smn1）。--3.那些基因改造过的溶瘤病毒，用于杀伤癌细胞：腺病毒为载体的溶瘤病毒：2005年中国FDA批准，安柯瑞（H101）是第一个溶瘤病毒，治疗癌症。安柯瑞是国内三维生物出的溶瘤病毒，用了腺病毒Ad5。把病毒基因组E1B-55KD区域去掉，导致腺病毒有一定功能缺陷，只能在Tp53失活的癌症细胞里繁殖。所以这种功能缺陷的Ad5，只能在癌症细胞复制杀伤细胞，有很好的特异性。但它的杀伤效果比较有限。同类型的是中国赛百诺的今又生，算不算溶瘤病毒比较争议（2003年获批，治疗头颈癌，是个抑癌基因p53过表达的腺病毒Ad5）。--ECHO-7病毒为载体的溶瘤病毒：2006年拉脱维亚FDA批准，Rigvir是第一个没做任何基因改造的溶瘤病毒，治疗黑色素瘤。Rigvir是个没做遗传改造的病毒，但它能特异性杀伤黑色素瘤。我不知道什么科学原理，也许是用魔法打败魔法。--单纯疱疹病毒HSV为载体的溶瘤病毒：2015年美国FDA批准，Imlygic是第一个美国FDA批准的溶瘤病毒，治疗黑色素瘤。Imlygic是安进的溶瘤病毒药物，针对黑色素瘤。Imlygic选用毒性和感染性更强的HSV，溶瘤效果比腺病毒更强，还做了以下改造：首先敲掉HSV的r34.5，使HSV只能在癌细胞复制，在正常细胞复制不了。然后敲掉a47，减少HSV病毒本身的免疫抑制效应。最后加入GM-CSF，告诉免疫细胞“快来杀敌”。同类型的溶瘤病毒，还有第一三共的Delytact（2021年，治疗胶质瘤，对HSV做了几轮改造，增强癌症特异性和杀伤效果）。--4.那些基因改造过的细胞：改造人体细胞，再把它输回去非癌症用途的细胞疗法2016年欧洲EMA批准，Strimvelis是款细胞治疗药，治疗重症免疫缺陷ADA-SCID这是GSK的药，主要针对重症免疫缺陷ADA-SCID，也就是由于缺少ADA这个酶，导致全身对外在病菌基本没有免疫力，只能活在玻璃房内。这药先拿到病人的造血干细胞，用逆转录病毒载体将Ada基因插进去，再将造血干细胞回输，使病人重新获得免疫力。和这个思路类似的包括Bluebird生产的Zynteglo（2019年，治疗地中海贫血，造血干细胞插入HbaT87Q），Bluebird生产的Skysona（2021年，治疗脑肾上腺脑白质营养不良，造血干细胞插入Abcd1），Orchard的Libmeldy（2020年，治疗异染性脑白质营养不良，造血干细胞插入Arsa）。--癌症用途的细胞疗法：2017年美国FDA批准，Kymriah是第一款CAR-T疗法，治疗白血病ALL和淋巴瘤DLBCLKymriah是诺华的药，靶向CD19。CAR-T的CAR，就是外部识别癌细胞，内部激活T细胞。首先识别谁是癌细胞，用到了抗体的可变区（识别癌细胞的区域scFv），这里的靶向CD19，指的是抗体可变区识别CD19。其次是一段中间结构，包括铰链区、跨膜区，一般会用CD28或CD8a的这些结构，起连接、跨细胞膜的作用。最后是激活T细胞的共刺激区，也就是激活T细胞的胞内信号，比如4-1BB，CD28，OX-40等等。出了Kymriah外，细胞治疗还有Kite的Yescarta（靶向CD19），吉利德的Tecartus（靶向CD19），百时美施贵宝的Breyanzi（靶向CD19），百时美施贵宝的Abecma（靶向BCMA），以及国内药明巨诺的倍诺达（靶向CD19），传奇生物的Carvykti（靶向BCMA）。--总结：基因/细胞治疗是这二三十年兴起的一些疗法，现在上市的已经有三十多款，种类很多，包括：1.纯粹的DNA/RNA基因治疗药：ASO，siRNA，Morpholino，RNA/DNA适配体，裸质粒2.病毒/纳米颗粒递送的DNA基因治疗药：AAV药物3.溶瘤病毒：腺病毒、HSV、其他病毒4.细胞治疗：非癌症用途、癌症用途回到题目，是否有普适的基因疗法？你可以看到，不同疾病的策略不同，没有普适的基因疗法，也没有普适的基因递送手段。这种多样性和创新性就是基因治疗的迷人之处。技术发展太快，产品更迭快，很多上市药物没几年就被新药淘汰。从中能感受到整个领域不断前进的动力。相信科学。

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