2022-11-19 10:11:03点点范文网病毒和细菌是不是生物是为您推荐的内容，希望对您的学习工作带来帮助。1、病毒和细菌是不是生物细菌和病毒既动物也不是植物，它们是微生物。微生物的种类有：细菌、病毒、真菌以和一些微小的原生生物和藻类等这一大类生物群体，它们的个体虽然微小，但是与人类的关系很密切。细菌是生物多样性的主要种群之一，是所有生物里面数量最多的一个群体，细菌的形状各种各样，分别有球状、杆状和螺旋状。而病毒则是一种个体很微小，结构比较简单，只有一种核酸（DNA或者RNA），而且只有在活细胞内寄生并且以复制的方式来增殖的生物。它们涵盖了有益和有害的很多方面，广泛应用于食品、医药、工农业、环保、等领域。2、病毒感染和细菌感染血常规表现1、病毒感染：白细胞以及中性粒细胞通常不会升高甚至会出现下降，但淋巴细胞可以升高，甚至出现异型淋巴细胞；2、细菌感染：可以引起白细胞以及中性粒细胞的明显升高。3、所以对于发烧感染的病人，血常规检查是较为常用的检查方法，可以初步区分感染类型。对于细菌感染，除进行血常规检查外，还可以进行降钙素原的检测以及血培养，其中血培养可以用于确诊细菌感染。对于病毒感染，可以进行病毒相关的特异性抗体IgM、IgG检查以及病毒核酸的检查，可以帮助明确病毒感染的类型。3、细菌和病毒哪个更难杀死细菌和病毒的区别1、大小不同：细菌和病毒根据种类的不同，具体的大小会有所差异，但细菌一般是以微米为单位，可以用普通光学显微镜看到，而病毒就要更小一点，通常以纳米或毫微米为单位，必须用电子显微镜才能观察；2、结构不同：细菌属于一种单细胞生物体，它有完整的包括细胞壁、细胞膜、细胞质和核质等。而病毒结构简单，没有细胞结构，主要是由内部的核酸（DNA或RNA）和外部的蛋白质外壳组成，不能够独立生存，必须在活细胞内寄生；3、繁殖方式不同：主要通过无性二分裂方式繁殖，即细菌生长到一定时期，在细胞中间逐渐形成横隔，由一个母细胞分裂为两个大小相等的子细胞。病毒的繁殖方式又称为自我复制是以复制的方式在分子水平上进行自我增值；4、化验指标不同：被细菌或病毒感染后，血常规的特点也不相同，如果白细胞计数升高，以中性粒细胞升高为主，考虑为细菌感染。如果白细胞计数正常或下降，伴有淋巴细胞计数的升高，就考虑为病毒感染；5、治疗不同：被细菌或病毒感染后，抗细菌的药物和抗病毒的药物不能互相交叉使用，细菌感染主要采用抗菌药物来治疗，主要包括青霉素类、头孢类、大环内脂类、四环素类、喹诺酮类、氨基糖苷类这些药物，具有杀菌或抑菌活性的药物。病毒感染需运用抗病毒药物治疗，包括核苷类药物如恩替卡韦，转录酶抑制剂如依法韦仑，神经氨酸酶抑制剂如奥司他韦，还有DNA多聚酶的抑制剂，如更昔洛韦等，主要通过影响病毒复制周期的某一个环节来起作用。4、细菌可怕还是病毒可怕1、大小不同：细菌和病毒根据种类的不同，具体的大小会有所差异，但细菌一般是以微米为单位，可以用普通光学显微镜看到，而病毒就要更小一点，通常以纳米或毫微米为单位，必须用电子显微镜才能观察；2、结构不同：细菌属于一种单细胞生物体，它有完整的包括细胞壁、细胞膜、细胞质和核质等。而病毒结构简单，没有细胞结构，主要是由内部的核酸（DNA或RNA）和外部的蛋白质外壳组成，不能够独立生存，必须在活细胞内寄生；3、繁殖方式不同：主要通过无性二分裂方式繁殖，即细菌生长到一定时期，在细胞中间逐渐形成横隔，由一个母细胞分裂为两个大小相等的子细胞。病毒的繁殖方式又称为自我复制是以复制的方式在分子水平上进行自我增值；4、化验指标不同：被细菌或病毒感染后，血常规的特点也不相同，如果白细胞计数升高，以中性粒细胞升高为主，考虑为细菌感染。如果白细胞计数正常或下降，伴有淋巴细胞计数的升高，就考虑为病毒感染；5、治疗不同：被细菌或病毒感染后，抗细菌的药物和抗病毒的药物不能互相交叉使用，细菌感染主要采用抗菌药物来治疗，主要包括青霉素类、头孢类、大环内脂类、四环素类、喹诺酮类、氨基糖苷类这些药物，具有杀菌或抑菌活性的药物。病毒感染需运用抗病毒药物治疗，包括核苷类药物如恩替卡韦，转录酶抑制剂如依法韦仑，神经氨酸酶抑制剂如奥司他韦，还有DNA多聚酶的抑制剂，如更昔洛韦等，主要通过影响病毒复制周期的某一个环节来起作用。5、细菌属于哪一类微生物细菌属于原核细胞型微生物。微生物分类目前采用的方法是依据其结构的不同进行分类，分为原核细胞型、真核细胞型、非细胞型三类。其中原核细胞型又根据其生物学特性的不同，分为不同的类别：细菌、放线菌、螺旋体、支原体、衣原体、立克次氏体。它们的共性是体积小，分布广；吸收多，转化快；生长旺，繁殖快；适应强，易变异。随着人们对微生物的研究和认识程度的逐渐深入，在不同时期人们对微生物的分类也不一致，目前人们倾向于微生物分类的三域学说。6、细菌都是什么细胞的生物体在学习生物这个学科的时候，会学习到和细菌相关的内容，比较常见的内容就是细菌的形态结构，还有细菌的功能，除了这些基本知识之外，还会涉及到细菌的种类以及生殖等等，在学习的过程中，这些知识点我们都需要理解，那么细菌都是什么细胞的生物体呢？细菌都是单细胞的生物体。在整个生态系统中，有很多的微生物都是单细胞的生物，这些生物他们都是一个细胞形成的，比较典型的就是细菌了。除了有一个细胞构成的这一特点之外，另外一个特点就是没有成型的细胞核，所以细菌是单细胞的生物体，也是原核生物。7、原核生物和真核生物具有什么性原核生物和真核生物是具有多样性和统一性的，真核生物是包括的动植物和微小原生动物，还有苔藓以及单细胞的海藻等等，真菌还被分成了三类，也就是霉菌，酵母菌以及蕈菌，这些均是归在不一样的亚门的，酵母菌有假丝酵母，也就是酿酒酵母和念珠菌，它们还被称作是红酵母，面包酵母和白色假丝酵母等。霉菌的俗称为丝状真菌，意思是发霉真菌，有白粉菌，锈菌还有霜霉菌等等，而蕈菌也就是大型的真菌包括的有竹荪，香菇，金针菇，木耳，白粉菌，冬菇，云耳，双孢蘑菇，还有羊肚菌等等。8、15和27是不是互质数数学这门学科可以说是一门神奇的学科，相信大家在初中和高中的数学课上肯定都曾经学过质数的内容，那么15和27是不是互质数呢？其实15和27不是互质数，因为它们的公因数除了1还有3，质数又被称为素数，指的是在大于1的自然数里面，除了1与该数本身以外，不能被其他自然数整除的数，换句话说就是只有1和该数本身两个正因数的数叫做质数。比1大的自然数如果不是素数，就是合数。算术的基本定理中就确立了素数在数论里的核心地位。9、波妞和宗介是不是爱情波妞和宗介这两个人之间是甜甜的爱情，宗介是十分可爱的，波妞也是活泼乖巧的，这两个主人公得到了广大观众的喜欢。波妞和宗介是出现在《悬崖上的金鱼公主》这部电影，这部电影的作者是宫崎骏，而且宫崎骏还有很多电影，比如说《龙猫》、《哈尔的移动城堡》、《起风了》等等，每一部电影的男主和女主都是特别青涩可爱的。波妞和宗介现在都是哪里象征爱情的，波妞为了宗介不怕变成泡沫，这也可以看出爱情的强大，宗介最后也爱上了波妞。10、车厘子和樱桃是不是一个东西樱桃和车厘子不是同一种水果，其区别为：1、外观不同虽然车厘子也是有大有小，但是市面上我们看到的都是比较大的，坚实而多汁，果皮的颜色更深，一般呈暗红色。国内的樱桃个头比车厘子小一些，皮薄肉嫩、水分充足，果皮颜色比较浅，一般都是浅红色，看上去比较红润通透。2、口感不同光是从口感上来说，车厘子比樱桃要甜一些。车厘子口感绵密，而且非常甜；但是樱桃则口感偏硬，味道酸甜可口，会有很明显的果酸味。3、产地不同车厘子属于进口水果，原产地在美国，也叫欧洲甜樱桃，因为路途遥远，运输成本高以及运输中的损耗，加上关税等等，就导致了车厘子的价格居高不下。樱桃是中国土生土生的品种，尤其是产自山东烟台的大樱桃更具代表性，是中国国家地理标志产品，以色泽鲜艳、晶莹剔透、香甜可口而著称。11、初三有生物和地理吗在初中阶段，上到初三，也就意味着义务教育最后一个阶段将要完成，我们通常所说的出差其实就是九年级，初三过后由于要进行中考这种升学考试，所以在初中阶段，初三还是比较重要的，那么初三有生物和地理吗？初三没有生物和地理。初三的时候虽然不学习生物和地理两门课程了，但是在初二的时候，需要进行会考，会考的时候就会考这两门课程。虽然初三的时候不学生物和地理两门课程，但是也不能忽略这两门课程，因为后面在上高中的时候，生物和地理这两门课程同样是要学习的。12、化学防治和生物防治的区别人们常说的生物防治就是用一些害虫或者害兽的天敌来杀死它们，而化学防治就是使用一些化学药品比如敌敌畏等来杀死害虫。总的来说生物防治于化学防治来对比的话，它是有很多优点的，首先因为不使用到化学药品，所以对该地区的一些动物和人是没有害处的，相对来说安全性比较高，还有就是不会污染到周围的环境，给人们生活带来不便。其次人们应都知道，如果对同一种害虫或者害兽一直使用同一种药物的话，它们是很容易产生抗性的，但是如果使用的是生物防治的话，就不会出现这样的问题，也不会出现因为使用药物的不规范，而使得不仅仅杀死了害虫还伤害到了要保护的植物。因此生物防治在全球范围内被运用还是比较广泛的，因为它能够参与到全球生态环境的宏观调控，其次对生态环境的平衡也有一定的作用，而且一般生物防治的时间段会比较长，在长期内都能够防治到，但是不是说生物防治就没有缺点，相反它的缺点很明显，第一就是防治速度不快，没有像化学防治那样有立竿见影的效果，而且如果该防治的区域环境有了变化，很容易影响到防治效果。还有就是很多害虫是没有天敌的，而且人工的去培养它们的天敌是非常困难的，并且成本也是非常的高。还有就是很多害虫的天敌对于捕食是有选择性的。13、父亲树林和鸟父亲是不是猎人不是答：因为如果父亲是猎人，以父亲对鸟的习性的了解，一定能打到许多鸟。那么，就会有很多鸟儿受到伤害。但父亲不是猎人，所以他当然不会伤害鸟，所以“我”真高兴。《父亲、树林和鸟》是七月派诗人牛汉的一部诗歌、散文合集。牛汉的诗歌创作，早期充满了卓绝的生命意识和批判意识，代表作有《华南虎》等，以被囚在牢笼中的华南虎，代表着不屈的生命、执著的灵魂；后期的诗在一贯的张扬生命意识之外，又返璞归真，创作了较多的充满童真的儿童诗歌，纯真，无暇。他的散文创作，则多是对故乡、童年的回忆，写故乡、人情之美，写亲情、乡情之真。本书收录的作品，是牛汉散文和诗歌的精华， 在篇目选择上，注重对真、善、美的体现。除了他的一些张扬生命意识的诗歌外，较多地选择了儿童诗；散文作品也侧重那些简朴的温暖人心的作品。 牛汉，原名史成汉，1923年生，山西定襄县人。著名诗人、散文家、编辑家。出版诗集、散文集二十余部。代表作《华南虎》《悼念一棵枫树》《半棵树》等诗广为流传。

巽风是茅台官方推出的数字世界软件，在1月1日-1月5日，小伙伴们可以通过答题获得巽值，下面小编就给大家带来了巽风答题答案分享，有需要的小伙伴快来看看吧。巽风答人活动规则：活动时间：2023-1-1 09：00到2023-1-5 11：55活动规则：每天9点开始答题，每天有10题供你挑战，答对一题得10个巽值分，答错一题只能得2个巽值;1.播种的最佳时机是哪个节气?答案：谷雨2.量子力学三大定律不包含?答案：戴森球3.诗句"酒冠黔人国，盐登赤河"的作者是谁?答案：郑珍4.是哪位周天子有西游昆仑会王母的传说?答案：周穆王5.茅台酒的主要生产原料要求不包括?答案：颗粒大6.踏青是哪个节气的习俗?答案：清明7.贵州茅台于哪一年上榜首批"国家名片"答案：2009年8.大回酒是哪几个轮次?答案：三、四、五轮次9.毕加索的哪幅画作获得了国际和平奖?答案：《和平鸽》10.白酒评酒杯应为无色透明，无花纹，杯体光洁，厚薄均匀的郁金香酒杯，容量为多少mL?答案：40-5011.数九寒天是从哪个节气开始的?答案：冬至12.1935年，红军四渡赤水，茅台镇是第几渡?答案：第三渡13.白天时间最长，夜晚时间最短是哪个节气?答案：夏至14.通常描述酒的感官质量表达包括四个部分，不包括以下哪个表达?答案：声15.两个节气的白天黑夜的时间，是哪节气?答案：春分、秋分16.赤水河不流经哪个省?答案：湖南省17.冬眠的动物醒来爬出洞外这是哪个节气?答案：惊蛰18.赤水河上游多少公里不允许建工厂?答案：10019.哪个季节表明春季已经过了一半?答案：春分20.茅台酒节于每年的什么时候举行?答案：重阳21.茅台冰淇淋首款周边商品叫什么?答案：茅小凌手办22.新文化运动提倡的赛先生是指?答案：科学23.怎样使用电风扇快速让室内凉快?答案：放在打开的窗前向外吹24.以下属于量子学的学派是?答案：哥本哈根学派25.茅台端午大典所祭祀的是?答案：小麦26.贵州茅台酒所用高梁什么品种?答案：红缨子高梁27.避雷针的发明者用了什么来捕捉雷电?答案：风筝28.贵州茅台酒是什么香型?答案：酱香型29.一年中气温最高的是哪个节气?答案：大暑30.你是光你是热你是二十世纪的良心?答案：巴金31.茅台酒的基酒分几个轮次?答案：七个32.下面能够证明中国水稻之乡?答案：河姆渡遗址33.以下那个选项属于量子力学?答案：薛定谔的猫34.茅台酒酿造所用大曲?答案：高温大曲35.冬至这一天北斗七星指向哪个方向答案：北方36.贵州茅台酒酿造原料?答案：高梁、小麦、水37.酿酒微生物天然最好的培养基?答案：小麦38.量子学的俩大学派?答案：哥本哈根学派39.茅台酒生产的各轮次酒几轮次的酒精高?答案：140.世界上现存最早的航海图集?答案：郑和航海图41.三伏天一般在哪俩个天气之间?答案：小暑和处暑42.传国玉玺正面刻有__八字，以作为皇权天授、正统合法之信物?答案：受命于天，既寿永昌巽风1.2答题答案大全1、以下哪个人和量子力学没有关系?(请选出四个答案中正确答案)A、爱因斯坦;B、小巽;C、薛定谔;D、梵高正确答案：梵高2、茅台酒制工序中"高温摘酒"时的温度是多少?A、21-30度;B、37-45度;C、31-36度;D、46-53度;正确答案：B、37-45度3、茅台镇的气候特点是什么?A、冬暖夏热雨水多;B、冬冷夏热雨水少;C、冬暖夏热雨水少;C、冬暖夏冷雨水多正确答案：C、冬暖夏热雨水少4、一瓶普通茅台从原料进厂到成品出厂需要几年时间?A、三年;B、四年;C、五年;D、两年正确答案：C、五年5、虎茅背标上的书画作品元素中的"虎"采用了哪幅作品里的形象?A、《王者气》;B、《虎虎生威图》;C、《虎啸》;D、《祥虎啸瑞》正确答案：A、《王者气》6、通常描述酒的感官质量表达包括四个部分，不包括以下哪个表达?A、色;B、香;C、味;D、声正确答案：D、声7、三伏天一般在哪两个节气之间?A、小暑和处暑;B、小暑和大暑;C、小暑和立秋;D、大暑和立秋正确答案：A、小暑和处暑8、茅台镇的地质结构主要是?A、紫色砂页岩;B、红色砂页岩;C、黑色页岩;D、黄色页岩;正确答案：A、紫色砂页岩9、现在通用的历法的前身是儒略历，它起源于哪里?A、古罗马;B、古巴比伦;C、古埃及;D、古印度;正确答案：A、古罗马10、白酒的生产原料通常是以粮谷为主，在粮谷为主的原料中，__占主导地位?A、大米;B、小麦;C、糯米;D、高粱正确答案：D、高粱11、诗句"酒冠黔人国，盐登赤虺河"的作者是谁?A、郭沫若;B、郑珍;C、梁启超;D、龚自珍;正确答案：B、郑珍12、茅台酒一个制酒生产周期时长有多长?A、5年;B、1年;C、3年;D、4年正确答案：1年;13;踏青是哪个节气的习俗?A、小满;B、处暑;C、清明;D、寒露;正确答案：C、清明14、哪个节气是农民一年中最忙的节气?A、处暑;B、芒种;C、小满;D、立夏;正确答案：B、芒种15、以下哪项不属于茅台酒制酒工艺操作?A、润粮;B、上甑;C、焊接;D、堆积发酵;正确答案：C、焊接16、茅台酒的主要生产原料要求不包括?A、无杂质;B、无虫蛀;C、颗粒大;D、无霉变;正确答案：C、颗粒大17、以下哪个选项属于量子力学的范畴?A、陆游的诗;B、薛定谔的猫;C、黑子的篮球;D、进击的巨人;正确答案：B、薛定谔的猫18、高粱破碎后，润粮应该加什么水?A、冷水;B、糖水;C、热水;D、酸水正确答案：C、热水19、量子纠缠在多远的距离中会失效?A、360米;B、十万八千里;C、一光年;D、以上都不对;正确答案：D、以上都不对20、每年的四月大概是茅台酒酿酒几轮次?A、一轮次;B、二轮次;C、三轮次;D、四轮次;正确答案：C、三轮次21、赤水河不流哪个省?A、湖南省;B、云南省;C、贵州省;D、四川省;正确答案：A、湖南省22、茅台酒__年获得巴拿马万国博览会金奖?A、1915年;B、1905年;C、1911年;D、1921年;正确答案：A、1915年23、补充哪种维生素可以治疗夜盲症?A、维生素A;B、维生素C;C、维生素E;D、维生素B;正确答案：A、维生素A24、什么发明改变了抬竹筒这种不方便的携书方式?A、造纸术;B、活字印刷术;C、雕版印刷术;D、笔墨制造技术;正确答案：A、造纸术25、茅台酒于每年的什么时候举行?A、端午;B、清明;C、重阳;D、春节;正确答案：C、重阳26、在量子力学中，一个物理体系的状态由__表示?A、在性代数;B、波函数;C、概率论;D、运筹学;正确答案：B、波函数27、"你是光，你是热，你是二十世纪的良心"是曹禺对谁的评价?A、巴金;B、鲁迅;C、胡适;D、老舍;正确答案：A、巴金28、我国高温预警信号的最高级别--高温红色预警，在哪一年首次发布?A、2022;B、2020;C、2012;D、2002;正确答案：A、202229、以下哪种方式可以在i茅台获取"耐力值"?A、小茅学酿酒;B、小茅带你去旅行;C、坚持每日申购;D、小茅探索之旅;正确答案：C、坚持每日申购30、以下对量子力学的定义，正确的是?A、大千世界物理学;B、宏观世界物理学;C、三千世界物理学;D、微观世界物理学;正确答案：D、微观世界物理学31、世界上最大的海湾是?A、几内亚湾;B、阿拉斯加湾;C、墨西哥湾;D孟加拉湾;正确答案：A、几内亚湾32、茅台酒制酒工艺中，只有哪两个轮次才会投入粮食?A一轮次、二轮次;B造沙、一轮次;C下沙、造沙;D六轮次、七轮次正确答案：C下沙、造沙33、贵州茅台酒核心产区有多大?A、14.03平方公里;B、15.03平方公里;C、16.03平方公里;D、13.05平方公里正确答案：B、15.03平方公里34、赤水河发源于哪里?A云南省镇雄县;B云南省曲靖市;C贵州省赤水市;D贵州省仁怀市正确答案：A、云南省镇雄县35、世界上现存最早的航海图集?答案：郑和航海图36、我国最早的酒用什么酿成的?答案：水果37、吃春卷和春饼的节气?答案：立春38、由真菌引起的疾病?答案：足藓39、四库全书分为哪四部?答案：经、史、子、集40、茅台的企业精神答案：爱我茅台为国争光41、"三秋桂子十里荷花"出自哪里?答案：《望海潮》42、茅台镇于哪一年被确定贵州茅台酒原产地保护地城?答案：2001年43、茅台用于封客用的本地土旗一般称为什么?答案：紫红泥巽风1.3答题答案大全1、量子力学三大定律不包含?答案：戴森球2、茅台酒股份有限公司的使命是什么?答案：酿造高品质生活3、是哪位周天子有西游昆仑王母的传说?答案：周穆王4、"红缨子高粱"是什么高粱?A、糯高粱5、赤水河上游__公里不允许建工厂，特别是化工厂?答案：1006、茅台镇的气候特点是什么?答案：冬暖夏热雨水少7、茅台酒酿造所用的大典是?答案：高漫大曲8、三伏天一般在哪两个节气之间?答案：小暑和处暑9、1935年，红军四渡赤水，茅台镇是第几渡?答案：第三渡10、一瓶普通茅台从原料进厂到成品出厂需要几年时间?A、三年;B、四年;C、五年;D、两年正确答案：C、五年11、贵州茅台酒的酿造原料有哪些?答案：高梁、小麦、水12、茅台酒制工序中"高温摘酒"时的温度是多少?A、21-30度;B、37-45度;C、31-36度;D、46-53度;正确答案：B、37-45度13、白天时间最长，夜晚时间最短是哪个节气?答案：夏至14、怎样使用电风扇快速让室内凉快?答案：放在打开的窗前向外吹15、茅台镇于哪一年被确定贵州茅台酒原产地保护地域?答案：2001年16、下列哪项不是茅台1935"喜相逢"举办过的专场主题?A、鱼跃龙门;B、养怡之福;C、桃李芬芳;D、良缘喜结答案：D、良缘喜结17、每年的四月大概是茅台酒酿酒几轮次?A、一轮次;B、二轮次;C、三轮次;D、四轮次;正确答案：C、三轮次18、许多知名作家广为人知的是其笔名，下面选项中哪个使用的是原名?A、维克多。雨果;B、马克。吐温C、巴金;D、鲁迅答案：A、维克多。雨果19、贵州茅台酒是什么香型?答案：酱香型20、毕加索的哪幅画作获得了国际和平奖?答案：《和平鸽》21、下面哪种不是贵州茅台酒的三种典型体?酱香、窖底、醇甜、苦涩答案：苦涩22、以下属于量子学的学派是?答案：哥本哈根学派23、以下哪个选项属于量子力学的范畴?A、陆游的诗;B、薛定谔的猫;C、黑子的篮球;D、进击的巨人;正确答案：B、薛定谔的猫24、重阳下沙里的"沙"特指什么?答案：高粱25、赤水河不流经哪个省?答案：湖南省26、"三秋桂子十里荷花"出自哪里?答案：《望海潮》27、贵州茅台酒用的高粱是什么品种?答案：红缨子高粱28、哪个季节表明春季已过了一半?答案：春分29、量子纠缠在多远的距离中会失效?A、360米;B、十万八千里;C、一光年;D、以上都不对;正确答案：D、以上都不对30、以下对量子力学的定义，正确的是?A、大千世界物理学;B、宏观世界物理学;C、三千世界物理学;D、微观世界物理学;正确答案：D、微观世界物理学31、世界蒸馏酒的酒度大多在40度左右，如酒度超过()度则被视为烈性酒?答：4332、红缨子高粱里什么成分使其具有耐蒸煮的特性?答：支链淀粉33、以下哪项不属于制曲的工艺流程?答：风干34、i茅台APP上"小茅好运"专场申购在每月的几号开启?答：29号35、茅台冰淇淋实体品鉴卡目前有几种规格?答：4种36、"飞天茅台"与"五星茅台"的酒质有差异吗?答案：没有37、茅台酒的红色飘带上的数字有什么含义?A、系飘带员工的编号;B、这瓶酒的生产批次;C、这瓶酒的生产日期;D、这瓶酒的出厂日期答案：系飘带员工的编号38、大回酒占到茅台基酒多少比例?45%以上、50%以上、60%以上、70%以上答案：60%以上1月4日答题：1、毕加索的哪幅画作获得了国际和平奖?A、《和平鸽》;B、《格尔尼卡》;C、《梦》;D、《亚威农少女》答案：《和平鸽》2、怎样使用电风扇快速让室内凉快?A、放在打开的窗前向外吹;B、向天花板吹;C、向地面吹;D、开启摇头模式;答案：放在打开的窗前向外吹3、贵州茅台酒酿造原料?A、玉米、甘薯、大米 ;B、豌豆、麦芽、水酵母;C、高粱、小麦、水;D、糯米、酵母、水答案：高梁、小麦、水4、茅台镇的气候特点是什么?A、冬暖夏热雨水多;B、冬冷夏热雨水少;C、冬暖夏热雨水少;C、冬暖夏冷雨水多正确答案：C、冬暖夏热雨水少5、太阳系最大的火山是__.A、奥林匹斯火山;B、富士山;C、维苏威火山;D、大塔穆火山正确答案：A、奥林匹斯火山6、许多知名作家广为人知的是其笔名，下面选项中哪个使用的是原名?A、维克多。雨果 ;B、马克。吐温 C、巴金;D、鲁迅答案：A、维克多。雨果7、以下不属于高级氧化工艺的是?A、芬顿和类芬顿工艺;B、臭氧氧化;C、电离辐射;D、膜分离;正确答案：D、膜分离8、茅台感恩大典于什么时候举行?A、清明;B、端午 ;C、谷雨;D、春分;正确答案：A、清明9、下列哪个物质闻起来呈花香味?A、甲醇;B、乙酸乙酯;C、β-苯乙醇 D、乙酸正确答案：C、β-苯乙醇10、常见的普通茅台酒的酒瓶是什么材质的?A、乳白色的玻璃瓶;B、透明玻璃瓶;C、白色瓷瓶;D、紫砂瓶;正确答案：A、乳白色的玻璃瓶11、制曲过程中微生物的主要来源不包括?A、母曲;B、小麦;C、水;D、工人正确答案：D、工人12、哪个季节表明春季已经过了一半?A、雨水;B、谷雨 ;C、春分;D、清明答案：春分13、HL-2M"托卡马克"装置等离子体电流能达到多少?A、10万安培;B、20万安培;C、100万安培;D、200万安培正确答案：C、100万安培14、通常描述酒的感官司质量表达包括四个部分，不包括以下哪个表达?A、色;B、香;C、味、D、声答案：D、声15、以下哪项不属于制曲的工艺流程?A、小麦磨碎;B、风干;C、入仓堆积;D、仓内发酵答：风干16、重阳下沙里的"沙"特指什么?A、大米;B、小麦;C、青稞;D、高粱答案：高粱17、茅台酒生产原料为高粱和小麦，每公斤酒消耗高粱和小麦各多少公斤?A、1.5;1.7 ;B、2.4 ;2.6 ;C、3.1;2.5 ;D、2.0 ;2.0正确答案：B、2.4 ;2.618、下列属于线状单链RNA病毒的是?A、细小病毒;B、腺病毒;C、烟草花叶病毒;D、于型肝炎病毒;正确答案：C、烟草花叶病毒19、影响发酵种子质量的因素，不包含?A、原材料质量 ;B、培养条件;C、斜面冷藏时间;D、通气量正确答案：D、通气量20、茅台酒节于每年的什么时候举行?A、端午;B、清明;C、重阳 ;D、春节答案：重阳21、茅台酒酿酒工业遗产群在哪一年获批成为第七批全国重点文物保护单位?A、2012 ;B、2013;C、2014 ;D、2015正确答案：B、201322、三伏天一般在哪俩个天气之间?A、小暑和处暑 ;B、小暑和大暑 ;C、小暑和立秋;D、大暑和立秋答案：小暑和处暑23、酱香型白酒生产用曲中主要的糖苷酶不包括?A、a-淀粉酶;B、β-淀粉酶;C、葡萄糖酶;D、纤维素酶正确答案：D、纤维素酶24、新文化运动提倡的赛先生是指?A、科学 ;B、民主;C、自由 ;D、平等答案：科学25、白天时间最长，夜晚时间最短是哪个节气?A、春分;B、秋分;C、冬至;D、夏至答案：夏至26、茅台镇的地质结构主要是?A、紫色砂页岩 ;B、红色砂页岩;C、黑色页岩;D、黄色页岩;答案：A、紫色砂页岩27、茅台酒的基酒分几个轮次?A、七个轮次;B、八个轮次;C、九个轮次;D、六个轮次答案：七个轮次28、吃春卷和春饼的节气?A、立春;B、春分;C、惊蛰;D、芒种答案：立春29、茅台酒生产的各轮次酒几轮次的酒精高?A、一轮次;B、二轮次;C、五轮次;D、七轮次答案：一轮次30、下列不属于测定蛋白质相对分子质量的常用方法的是?A、凝胶过滤法;B、SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法 ;C、凯氏定氮法;D、沉降速度法正确答案：C、凯氏定氮法巽风答题1.5答案1、下面哪种不是贵州茅台酒的三种典型体?答案：苦涩2、改变内能的两种方式是什么?答案：做功和热传递3、制曲过程中微生物的主要来源不包括?答案：工人4、酱香型白酒制酒过程中微生物的重要来源不包括?答案：冷却水5、soS是国际摩尔斯电码救难信号，特点是?答案：三短三长三短6、在茅台酒的系列产品包装中，首款使用“小茅”IP形象的产品是?答案：飞天53%vo100ml贵州茅台酒7、—瓶普通茅台酒从原料进厂到成品出厂需要几年时间?答案：五年8、黑夜最长,白天最短的一天是哪个节气?答案：冬至9、补充哪种维生素可以治疗夜盲症?答案：维生素A10、以下哪个实验属于量子力学的实验?答案：双缝干涉实验11、贵州茅台酒的酿造原料有哪些?答案：高粱、小麦、水12、微生物将氮还原为氨的过程称为?答案：生物固氮13、扁鹊本名叫什么?答案：秦越人14、茅台酒酿造所用的大曲是?答案：高温大曲15、哪个时间节点开启了茅台对酿造微生物的研究?答案：两期试点期间16、茅台酒属于什么发酵方式?答案：固态发酵17、大回酒是哪几个轮次?答案：三、四、五轮次18、下列哪项不是茅台1935“喜相逢”举办过的专场主题?答案：喜结良缘19、太阳系最大的火山是?答案：奥林匹斯火山20、现在通用的历法的前身是儒略历，它起源于哪里?答案：古罗马21、获得虎年生肖酒数字·藏品的i茅台活动时间是?答案：2023年1月4日22、茅台端午大典所祭祀的是?答案：小麦23、以下是人体必须的有机酸，它促进双歧杆菌的生长而使人体内微生态达到平衡。答案：L-乙酸24、芒种时节，气温升高,炎热的夏天开始了。南方即将进入——的季节?答案：梅雨25、茅台酒制酒工序中“高温摘酒”时的温度是多少?答案：37-45℃26、酱香型白酒酿造过程中具有高乳酸耐受性且具有降酸重要功能的酵母菌是?答案：库氏毕赤酵母27、伯杰氏系统细菌学手册第一版将细菌分为多少类?答案：33类28、茅台酒的基酒生产分为几个轮次?答案：七个轮次29、酿酒微生物天然最好的培养基是?答案：小麦30、我国最早的酒是用什么酿成的?答案：水果巽风APP答题答案大全就为大家介绍到这里，如果你还没有注册成功请换个时间段提交注意，因为注册的人比较多，所以有时候会出现无法出现接受验证码的情况!

（报告出品方/作者：光大证券，林小伟、王明瑞）1、跨越时代，核酸药物打破传统药物三大困境1.1、 何为核酸药：突破传统药物的“难以成药”、“不 可成药”与“效力不足”核酸是 DNA 和 RNA 的总称，其中 DNA 是储存、复制和传递遗传信息的物质基 础，RNA 则在蛋白质合成中起着重要作用，二者广泛存在于动植物细胞、微生 物体内。通常，我们将以 DNA 为载体或操作对象的药物称为基因药物，以 RNA 为载体或靶向对象的药物称为核酸药物。核酸药物通常直接与致病靶 RNA 结合， 在分子水平上治愈疾病。1）现有成药靶点大多属于蛋白质型，受自身结构制约难以成药根据美国 FDA 批准的药物统计，截至 2017 年 1 月，目前所有成药的靶点中， 蛋白型靶点共 856 个，占比 95%以上。蛋白型靶点之所以成为药物靶点的主要 类型，是因为蛋白质的三维结构提供了药物的结合位点。然而这同时也制约了其 进一步发展，因为开发极大程度依赖于对结构的深入研究且会受到蛋白自身的结 构限制。2）还余有大量靶点，因无法被传统药物靶向而不可成药根据 Nature Reviews Drug Discovery 披露，迄今为止人类基因组中只有一小部 分被成功地用于药物治疗，目前约 1.5%的基因组编码蛋白质，而和疾病相关的 蛋白质只占其中的 10%~15%。同时，在人体疾病相关的致病蛋白中，超过 80% 的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成 药蛋白质靶点。3）核酸药物打破传统药物的“难以成药性”和“不可成药性”根据中心法则（DNA→RNA→蛋白质），RNA 是连接 DNA 与蛋白质的重要桥梁， 如果以 RNA 或 DNA 为靶点，不仅能够大幅度扩大人类基因组中用于治疗疾病的 靶点比例，还不会受自身空间结构制约（分子量小）。一方面，可以针对细胞内 的 mRNA、siRNA 等，通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目 的；另一方面，也可基于 mRNA 开发新一代疫苗及蛋白替代疗法。因此，核酸 药物有望攻克现有靶点的成药局限性，具备治疗“不可靶向”、“不可成药”疾 病的巨大潜力。4）政策鼓励、多项技术革新助力小核酸药物进入黄金时代政策鼓励 近年来，随着国家卫生体制改革的深入，制约医药行业创新型企业发 展的政策瓶颈被逐渐解除，国家监管体制、法律法规和产业政策的变更鼓励医药 行业尤其是创新药行业的发展。例如，《“十三五”国家战略性新兴产业发展规 划》提出要构建生物医药新体系，加快开发具有重大临床需求的创新药物和生物 制品，加快建设生物医药强国；《卫生事业发展“十二五”规划》、《医药工业 发展规划指南》、《“十三五”生物产业发展规划》等政策相继出台，明确提出 要大力开展生物技术药物创制和产业化，重点发展领域中包括核酸类药物。一系 列国家政策的出台，为核酸药物行业的发展提供了有力的保障。1.2、 mRNA 疫苗：以新冠疫苗为起点，打开抗击传染病与抗肿瘤的门扉 mRNA（信使 RNA）是由 DNA 的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息的、 能指导蛋白合成的一类单链核糖核酸。mRNA 疫苗通过将含有编码抗原蛋白的 mRNA 导入人体，跳过复制、转录等过程，直接进行翻译形成抗原，从而诱导 机体产生首次免疫应答，达到预防免疫的作用。发展历程1992 年，美国 Scripps 研究所的实验人员通过在大鼠脑内注射血管加压素的 mRNA，成功缓解了其尿崩的症状，初次展现了 mRNA 用于治疗疾病的潜力。 但因易被降解、免疫原性不可控等问题，mRNA 早期并未得到药企和市场的认 可。随着 siRNA 药物递送系统的突破——LNP、GalNAc 陆续出世，mRNA 沿用 该技术从而快速发展，逐渐成为核酸药里占据主导地位的领域之一，在此次新冠 疫情中大放异彩。1.2.1、作用机理：利用人体体液免疫特性人体第一次接触病原体时，需要经历较长的时间才能发生免疫应答、产生抗体。 这些抗体往往量少且特异性不强，但在产生抗体的同时，人体还会生成记忆细胞。 当再接触到同一病原体时，记忆细胞会立刻被激活，产生大量且特异性强的抗体。mRNA 疫苗将多种病毒抗原整合进一条 mRNA，产生传统技术难以实现的复杂 多抗原疫苗。在体内接种 mRNA 疫苗后，将诱导产生能够更精准、更迅速激活人体免疫反应的抗体。在第二次接触时，人体的免疫系统就会根据原有的记忆， 快速地产生更多抗体来抵御病原体的入侵，达到预防作用。1.2.2、分类：非复制型 mRNA 疫苗、自扩增型 mRNA 疫苗目前 mRNA 疫苗主要分为两种：1） 非复制型 mRNA 疫苗 在体外转录好的一段完整的 mRNA。优点是结构简 单、序列简短、只编码目标抗原。缺点是在体内的半衰期短、抗原表达量较低， 需要较高的剂量才能诱发有效的免疫应答。2） 自扩增型 mRNA 疫苗（SAM mRNA） 通过基因工程改造过的 mRNA。因 为含有能够复制 RNA 的基因，因此可在体内实现自我扩增，较少的量就可以诱 发有效的免疫应答。1.2.3、优势：研发短、投产快、前景广的精准治疗方案1） 快速流程化开发，更简单的制造，紧跟病毒变异速度的疫苗快速流程化开发 一旦获得编码抗原的序列，便可使用现有技术合成对应疫苗。 相比其它技术路线，mRNA 疫苗的研发仅需在成熟的技术平台上更换抗原序列 即可。更简单的制造 mRNA 疫苗采用体外转录生产，相较于传统蛋白发酵方式， 其独特的生产过程节省了细胞培养、抗原提取以及纯化等环节，缩短了疫苗的生 产时间，更容易实现放量。紧跟病毒变异速度的疫苗 以上特点让 mRNA 疫苗在突发性传染病等领域具 有巨大优势，甚至是唯一能紧跟病毒变异速度的疫苗。2） 抗传染病与抗肿瘤并重，应用前景广阔的疫苗mRNA 疫苗进入体内后，一方面可以表达功能性蛋白，治疗由基因缺陷或蛋白 异常引发的肿瘤疾病；另一方面可以表达病毒或肿瘤抗原蛋白，作为疫苗应用于 传染性疾病。抗肿瘤 mRNA 疫苗 mRNA 疫苗注入体内后，能够利用人体自身的蛋白质合成 系统合成出具有特异性的抗原蛋白，之后再诱导机体对抗原蛋白产生免疫应答， 从而针对性地攻击肿瘤细胞。但与 PD-1、CAR-T 不同，mRNA 肿瘤疫苗可以利 用患者的整个免疫系统，激发出更强、更具有针对性的免疫反应。抗传染病 mRNA 疫苗 mRNA 疫苗目前被用于研发多种传染病的预防性疫苗中。 如预防流感病毒必须针对其效应蛋白保守区，因此能编码流感病毒效应蛋白保守 区的 mRNA 疫苗被认为是最有效方法。3） 精准、个体化的治疗方案mRNA 疫苗可以针对每位患者不同的肿瘤细胞量身定制适合的个体化肿瘤疫苗。 将多种肿瘤细胞病原整合进一条 mRNA 分子中，从而生产出传统技术难以实现 的复杂多病原疫苗。与其他治疗方案相比，mRNA 肿瘤疫苗能够帮助免疫系统 更精准、更高效地识别并杀伤肿瘤细胞。4） 与基因疗法（DNA）相比，安全性更好mRNA 疫苗将 mRNA 转染至靶细胞后，通过翻译来表达抗原。由于抗原的翻译 发生在细胞质中，不进入细胞核内，因此与基因疗法相比，mRNA 整合至基因 组中的风险大大降低，安全性更好。1.2.4、核心壁垒：药物设计、递送系统、生产工艺1） mRNA 序列优化及结构修饰 → 克服免疫原性、提高药物稳定性及表达效率mRNA 疫苗进入人体后，会被免疫系统识别为外来物质，从而激发针对它们的 免疫反应。这种免疫反应会导致疫苗还没开始发挥作用就被免疫系统销毁，因此 只有克服免疫原性才能使疫苗发挥药效。2010 年，BioNTech 高级副总裁 Katalin Karik 博士发现在合成 mRNA 的原料 中加入假尿苷，能够显著降低 mRNA 刺激免疫系统的能力，但该技术目前还未 达到能够支持大剂量持续给药的目标。因此只有不断优化发展 mRNA 序列，才 能在克服免疫原性的同时，维持 mRNA 结构的完整，使疫苗能够更稳定、更高 效地在体内表达。mRNA 序列由 5'端帽子、5'-及 3'-端的非编码区（UTR）、开放编码区（ORF） 以及 Ploy（A）尾巴组成，针对不同的区域采取不同的优化策略能够显著改善 mRNA 疫苗的理化性质，其中最重要的是在药物稳定性与翻译效率之间进行权 衡抉择。2） 递送系统 → 稳定性、靶向性递送系统是 mRNA 疫苗能够靶向发挥稳定药效的保障，各公司基于不同的技术 原理研发了 LNP（脂质纳米颗粒)、LPX（阳离子脂质体）和 LPP（多聚物纳米 载体脂质体）等。在众多技术中，LNP 是目前最主流的递送系统。据医药魔方统计，目前全球进 入临床的 40 多个 mRNA 疫苗项目中，超 30 种采用 LNP 技术。且早在 2018 年， 全球第一个获批上市的 siRNA 药物 Patisiran 就应用了该技术，在此次新冠疫情 中，也再次被 Moderna、BioNTech 等众多公司看好并运用至新冠疫苗的开发。LNP 的核心技术在于可电离的阳离子脂质体，该脂质体的极性能够随着 pH 的变 化而变化。在低 pH 时，它自身携带正电荷与呈负电的 mRNA 分子形成复合体， 保护其稳定存在、不被降解；在中性 pH 时，它能保护 LNP 结构的完整，减少 毒副作用的发生。虽然已发展了多种载体，但 mRNA 的递送技术仍有巨大的提升空间。如 LNP 存 在过敏反应、易氧化降解、制备重现率差等问题都亟待解决。不仅如此，载体技 术背后的专利壁垒对于 mRNA 公司未来的发展也至关重要。3）商业化生产及工艺 → 成本、速度在新冠疫苗的催化下，mRNA 疫苗迅速走出实验室并迎来商业化。我们认为 mRNA 商业化生产的难点在于：mRNA 疫苗载体多选择 LNP，其上游原材料供应商较少导致疫苗生产原料短 缺。 脂质纳米颗粒（LNP）是一种用于细胞基因疗法的小众化学物质，全球进 行这种化学物质生产研发的企业并不多。受疫情影响，mRNA 疫苗需求量暴增， 导致本就小众的脂质供应商供给更为短缺，尤其是阳离子脂质体。目前大规模生产缺乏商业化设备，核心技术及现有设备掌握在极少数企业 手中。 以辉瑞的新冠疫苗为例，为了解决疫苗的大规模生产问题，其采用的是 冲击式射流混合法，该方法能让 LNP 的各个组分充分地与 mRNA 分子混合。生 产这种冲击式射流混合器的公司是德国 Knauer 公司，但该产品已在官网下架。 具体的冲击式射流混合器结构和参数是各厂商绝对的商业机密，Moderna、 BioNTech 等巨头和这些供应商基本都是排他性合作，其他公司想要突破这一瓶 颈需一定时间。1.2.5、生产过程（以辉瑞 BNT162b2 为例）我们以辉瑞的 mRNA 新冠疫苗 BNT162b2 为例，介绍 mRNA 疫苗的生产制备 过程，其主要分为三部分：提取病毒 DNA、获取病毒 mRNA 以及制备 mRNA 疫苗。1） 提取病毒 DNA技术人员从细胞库中提取病毒 DNA，即含有病毒 S 蛋白基因的质粒。之后将质 粒导入大肠杆菌，质粒会随之进行复制、繁殖，这一过程称之为发酵。发酵长达 四天，在此期间大肠杆菌每 20 分钟就会繁殖一次，并复制数以万亿个病毒 DNA 质粒。发酵结束后，技术人员会净化这些发酵物，最终仅留下 DNA 质粒。被提 取出来的质粒随后会被检测，确认其基因序列并未出现变异，可用于生产疫苗。 之后，技术人员会在合格的质粒中加入酶，从而切割开环状的质粒，将其变为线 状的病毒 DNA。切割完成后，会再进行一次净化，最终得到纯度极高的病毒 DNA。2） 获取病毒 mRNA加入解旋酶、RNA 聚合酶等，病毒 DNA 将转录为病毒 mRNA。转录完成后，过 滤除掉杂质，仅留下病毒 mRNA，之后会对这些 mRNA 进行反复检测以确保其 高精度以及基因序列无误。3） 制备 mRNA 疫苗首先需要准备能保护 mRNA 进入人体不被破坏的脂质。之后运用冲击式射流混 合器让 mRNA 溶液和脂质体溶液形成包裹 mRNA 的纳米脂质体，即 mRNA 疫 苗。准备高温消毒的疫苗瓶，罐装疫苗。检测疫苗成品合格后，打包并将其运输 至疫苗注射点。1.3、 小干扰 RNA：以基因罕见病为开端，突破不可成 药靶点的桎梏小干扰 RNA（Small interfering RNA，siRNA）通常是含有 19-23 个碱基对的双 链 RNA 片段，可通过与载体共价耦联，特异性地靶向发病组织发挥基因沉默作 用。发展历程1）命途多舛，成药一波三折1998 年 Andrew Fire 教授发现双链 RNA 可以介导同源的 RNA 发生降解，他将 该现象命名为 RNA 干扰，siRNA 即是通过 RNA 干扰机制发挥作用，沉默致病基 因的表达，阻断合成与疾病相关的蛋白质，从而达到预防、治疗疾病的目的。这 样的设想为尚未找到适合疗法的疾病点明了方向，催生了众多研发 siRNA 药物 的生物技术公司。然而尽管研发热情高涨，siRNA 的成药历程却是一波三折。其 最大的障碍是载体系统给药效果差以及无法克服脱靶造成的严重副反应，一时间 研发陷入巨大的困境，各大跨国药企知难而退，只有少数的几家公司仍继续坚守。2）守得云开见月明，全球第一个 siRNA 药物成功上市随着载体技术、核酸修饰技术的突破，2018 年 FDA 终于批准了 Alnylam 多年 研究开发的 siRNA 药物 Patisiran，给进入研发或临床阶段的上百个核酸品种带 来了巨大的鼓舞。截至 2021 年 10 月，全球已有 4 款 siRNA 药物获得 FDA、EMA 等监管机构的批准上市，近年来其获批节奏呈现明显的加速态势。1.3.1、作用机理：诺奖级别的划时代发现RNA 干扰机制的发现使得 Andrew Fire 教授获得了 2006 年的诺贝尔生理学奖。 siRNA 则通过 RNA 干扰机制发挥作用：将双链 RNA（dsRNA）导入体内后，会 被特定的核糖核酸酶（Dicer）切割成长度为 21~23 个碱基对的小片段，这些小 片段称为小干扰 RNA（siRNA）。siRNA 进入细胞后，细胞质内的 Ago2 酶会将 siRNA 的正义链裂解，反义链则会被装载到 RNA 诱导的沉默复合体中（RISC）， 与靶 mRNA 特异性结合使其降解，从而抑制蛋白的表达。1.3.2、优势：广泛的可成药靶点、药效强劲持久1） 广泛的可成药靶点在小分子药物之后，以抗体药物为主的生物药开始涌现。虽然可作用的靶点变多， 但其分子结构更复杂、生产成本也更高，且通常只能与细胞表面或细胞外的蛋白 发生作用，因此其应用范围仍存在较大限制。相较之下，siRNA 具有明显优势。siRNA 药物基于碱基互补配对的原理，能够对 表达病原蛋白的基因进行调节，而非直接与其结合，因此可以避免传统小分子化 药和抗体类药物面临的“难以成药”和“不可成药”问题。目前，多种靶向肝脏、 肾脏和眼部适应症的候选药物正处于临床试验中，针对中枢神经系统和其他非肝 组织的新药也预计将在未来几年内实现。2）一旦与靶 mRNA 结合，药效强劲且持久，显著地延长给药时间药效强劲 → 级联放大效应 siRNA 在 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRP）的作用下，会自扩增产生更多的 siRNA 并作用于靶 mRNA。因此少量的 siRNA 就可以产生高效的基因沉默效果；药效持久 → 反复回收利用 siRNA 的反义链在与靶 mRNA 结合后可被回收重复利用，因此一个 siRNA 可以 驱动多个靶 mRNA 被降解，从而产生持久的基因沉默效果，显著地延长给药时 间。1.3.3、核心壁垒：药物设计、结构修饰、递送系统1） 序列设计方案 → 有效性某些靶 mRNA 的识别位点因其二级结构高度折叠而被遮盖，致使 siRNA 难以识 别结合，进而影响药效。为此必须设计出针对性强的序列方案，选择转录序列高 度保守的同源序列作为靶点。2） 结构修饰技术 → 安全性脱靶效应 siRNA 可能会与靶基因之外的其它基因结合，从而阻断其他基因的 表达，产生意料之外的效应。即 siRNA 对其不完全匹配的 mRNA 也具有抑制作 用。这种非特异性基因沉默会造成 siRNA 药物存在很大的安全隐患以及毒副作 用。免疫刺激 siRNA 在体内会激活 TLR3 和 TLR8 生成促炎症细胞因子、激活 TLR7 生成干扰素-，从而启动免疫应答并对患者的健康产生不利影响。临床表明，这 种具有免疫刺激活性的 siRNA 会在小鼠体内产生毒性，明显提高其血清丙氨酸 转氨酶和谷草转氨酶的水平，减少其淋巴细胞和血小板的数目。3） 递送系统搭建 → 稳定性、靶向性稳定性 siRNA 本质上是一种带负电荷的水溶性大分子，通常难以通过带负电 的细胞膜；即使通过内吞作用进入细胞，在进入后也往往会被溶酶体降解。因此 siRNA 在血液中的半衰期很短，极易被肾脏和肝脏过滤排出，急需发展合适的递 送系统保护 siRNA 药物在达到靶点之前不被降解。靶向性 只有将药物精准地投送至靶器官、靶组织，才能保障药效有效发挥。 目前，已发展了脂质纳米粒（LNP）、多肽纳米粒（PNP）以及 N-乙酰半乳糖 胺（GalNAc）修饰介导等多种递送系统，解决了部分器官的递送问题。对于还 未能实现靶向的一些组织器官，仍需继续努力探索。1.3.4、siRNA 的合成与生产1） siRNA 药物的合成制备 siRNA 的方法主要有化学合成法、体外转录法、酶消化法、体内转录法等。2） siRNA 药物的生产siRNA 药物的生产工艺流程主要包括原料药和液体制剂两部分。原料药生产 以瑞博生物为例，其小核酸原料药的生产采用的是化学合成法。 通过寡核苷酸自动合成仪，利用固相载体和亚磷酰胺核苷单体以多步固相合成反 应得到预定序列的单链寡核苷酸粗品，随后脱除保护基并从固相载体上切割，通 过纯化、超滤和冻干得到单链中间体。经以上操作，分别获得碱基互补的正义链和反义链核苷酸，之后按比例将二者进行退火处理，杂合成为双链，再冻干、包 装得到 siRNA 原料药产品。制剂生产 根据 siRNA 分子的理化性质特点，通常将其开发为无菌注射液。 无菌注射液的生产工艺主要包括：缓冲液和药液的配制、无菌过滤、灌装、轧盖、 包装等环节。1.4、 反义核酸：以成熟研发体系为基石，开创核酸治疗 药物的先河反义核酸（ASO）是能与致病基因结合的一段单链 DNA 或 RNA，在与致病基因 结合后，能够阻止其转录、翻译，从而治愈疾病。1）获批上市数量最多的核酸药物 截至 2021 年 10 月，全球已有 10 款反义核酸药物获批上市，超过 50 个正处于 临床研究阶段。相较于 siRNA 只有 4 款药品上市、mRNA 只有新冠疫苗成功商 业化，反义核酸是核酸药物中获批上市最多的品种。2）发展最早的核酸药 反义核酸的应用历史可追溯至 1967 年，当时 Belikova 等科学家就认识到可以 利用核酸杂交原理进行药物设计；1978 年，Zamecnik 人工合成能与 Rous 肉 瘤病毒特异性结合的反义核酸，并且通过临床证明其确实能有效地抑制病毒的增 殖。1.4.1、作用机理：三机制、多通路达到治疗目的反义核酸可通过以下机制、通路达到治疗目的： 1） 促靶基因降解机制：具有核酶的活性，直接断裂、降解致病基因； 2） 空间阻滞机制：与致病基因结合，形成双链阻碍核糖体对其翻译、阻碍其 向细胞质运输、占据结合酶的位点，中断基因表达； 3） RNaseH 依赖机制：与致病基因结合，使其容易被核酸内切酶 RNaseH 识 别，利用 RNaseH 快速降解致病基因。1.4.2、优势：合成技术、工艺路线成熟，药效快速、持久且强劲相较于传统药物，反义核酸具有以下优势： 1）合成技术、工艺路线成熟。 只要披露出相关疾病的靶基因，便可程序化地 在短时间内设计、合成出对应的反义核酸； 2）更快、更持久的临床反应。 与常规药物靶向抑制蛋白质相比，抑制疾病 mRNA 的表达会产生更快、更持久的临床反应。在分子层面上阻止了疾病基因 的转录和翻译，在源头上终止了疾病的发生。 3）药效强劲。 反义核酸药物与靶 mRNA 之间以氢键结合，而其他大部分药物 是以范德华力与蛋白质靶点结合。由于氢键的力量远大于范德华力，因此反义核 酸的药效更加强劲。1.4.3、核心壁垒：药物设计、结构修饰、给药途径1）药物设计策略 → 提高药物的特异性，改善脱靶效应人们通常以疾病相关基因、病毒及细胞活性因子为靶点设计合成反义核酸药物， 因此实现治愈的关键在于药物序列的设计。通过多种药物设计策略，如优化药物 序列长度、改变靶位选择等，可以达到提高药物特异性、减少药物免疫原性以及 改善脱靶效应、减少毒副反应的目的。2） 结构修饰技术 → 提高药物的稳定性、改善溶解性反义核酸药物进入体内后，能否有效地发挥作用很大程度上取决于其稳定性和溶 解性。在体内生理条件下，反义核酸很容易被各种核酸酶所降解，难以发挥药效； 此外反义核酸本身带负电，因此不易通过细胞膜进入细胞内，需要通过化学修饰 引入亲脂性基团改变负电性才能发挥药效。基于此，人们目前发展了多个对反义核酸结构进行化学修饰的策略，以增加其对 核酸酶的抗性，提高药物的稳定性、溶解性，使其药效更加持久、强劲。这些修 饰技术主要分为五类：核糖骨架修饰、2'端核糖替代、5'端核酸碱基修饰、2'端 核糖修饰以及核苷酸桥连。3） 探索新给药途径 → 提高药物的有效性，改善毒副反应反义核酸不易富集在靶部位，而是容易聚集在肝脏、肾脏等组织，因此会带来严 重的毒副作用。2016年12月，Spinraza获FDA批准上市，该药用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）， 其中鞘内注射是 Spinraza 大获成功的关键之一。通过局部给药（鞘内）的方法， 药物直接注入脑脊液中，即刻就能达到较高的药物浓度，因此在给药时能够显著 降低剂量，减轻毒副作用。同时，因血脑屏障的存在，药物无法扩散至外周，且 脑脊液中核酶相对较少，药物能稳定地发挥作用。 开发局部给药，不仅能够规避肝脏的首通道代谢，减轻毒副作用；同时还能将反 义核酸药物保留在局部区域内以延长药物的释放时间，进一步增强药效。（报告来源：未来智库）2、星火燎原，广阔治疗场景打开国内千亿市场基于中心法则的生命原理，核酸药物可以对多种疾病的发病机制进行干预，理论 上有着极为丰富的应用场景，在传染病、慢性病、肿瘤以及罕见病等多个领域均 有可能引起划时代的治疗方式变革，市场空间非常广阔。2.1、 传染病领域：全新作用机制，克服现有疗法的局限 性综合考虑适应症在国内疾病市场的大小、药物研发进度的快慢以及对已有治疗方 案替代性的强弱，在传染病领域，我们着重介绍核酸药物在慢性乙型肝炎和新型 冠状病毒感染两个适应症上的应用： 1）RNA 干扰（siRNA）/反义核酸（ASO）：为实现治愈慢性乙肝带来新方向 2）mRNA 疫苗：目前保护率最高、应对变异亚型最有效的新冠疫苗品种2.1.1、慢性乙型肝炎疾病介绍：慢性乙肝——患者人群庞大、尚无治愈方案的传染性疾病慢性乙型肝炎是指由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。 HBV 病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要原因，如果炎症 坏死持续存在或反复出现，慢性 HBV 感染者就会进展为肝硬化、肝癌患者。虽 然存在预防性疫苗，但乙肝感染者的人数还是很大，且一旦感染，大多数患者都 将终身接受治疗。1） 庞大的患者人群根据 WHO 发布的《Global hepatitis report, 2017》，全球约有 2.57 亿人感染 HBV，每年约有 88.7 万人死于 HBV 感染相关疾病。据中国肝炎防治基金会统计， 2019 年中国感染 HBV 的总人数达到 7,260 万人，诊断率及治疗率分别为 22.0% 和 24.6%。其诊疗率低的主要原因有：感染初期症状不明显；疾病污名化 降低了患者的治疗意愿；欠发达地区的基层医疗机构缺乏相应的诊断能力。根 据 Frost & Sullivan 的分析，2019 年至 2034 年，中国被确诊为 HBV 感染的患 者人数将以 7.0%的复合年增长率增加。2） 发病率、死亡率高HBV 感染是全球发病率和死亡率均较高的主要卫生问题。根据《柳叶刀》发布 的数据，2017 年我国十大死亡原因中肝癌排在第 5 位，且由 HBV 感染引发的原 发性肝癌和肝硬化患者比例分别为80%和60%。据中国疾病控制中心统计，2019年，中国 HBV 感染后的发病率为 71.77/10 万人，在甲乙类传染病中最高；相关 的肝癌和肝硬化死亡人数分别约为 11.7 万人、4.22 万人，乙型肝炎死亡率为 0.032/10 万人。整体来看，我国乙肝的发病率和死亡率与前几年相比均有所升 高，形势严峻。3） 尚无治愈方案HBV 病毒的 cccDNA 可在肝细胞核内形成微染色体，具有高度稳定性，无需新 病毒进入肝细胞，即可自我补充。此外 HBV 可以将双链线性 DNA 整合到宿主的 DNA 中，整合的基因组片段不能表达核心蛋白，但是可以持续表达 HBsAg。这 种独特且复杂的基因组和复制模式使 HBV 难以从体内彻底清除，目前尚无治愈 方案。在研核酸药物介绍1） 多种创新疗法应运而生，核酸药物脱颖而出。 目前，全球许多制药企业和研发机构都在努力探索能够提供临床治愈甚至完全治 愈的慢性乙肝创新疗法，但这些疗法大多以失败告终，唯有核酸药物脱颖而出。2） 核酸药物的核心优势： 全新作用机制，有望完全治愈慢性乙肝。 理论上，核酸药能够直接影响 cccDNA 的转录和翻译，沉默所有的 HBV 产物、有效抑制 HBsAg 和 HBeAg， 重建机体对 HBV 的免疫应答，最终达到功能性治愈慢性乙肝的治疗终点。疗效持久，无须每日给药。 现有药物需每日服药，而核酸药具有长效的抗 HBV 作用，能显著延长给药时间，实现每月一次甚至数月一次的给药频率。 目前，全球市场上暂无用于治疗慢性乙肝的核酸药获批上市，但已有多款产品进 入或即将进入临床研究阶段2.1.2、新型冠状病毒新冠病毒介绍不同于绝大多数生物，病毒是一类无细胞结构的简单生物，主要由负责繁殖后代 的遗传物质（核酸）和保护遗传物质的蛋白质外壳组成。不同的病毒通常具有不 同形状的蛋白质外壳，而冠状病毒正是因为其外壳像一顶皇冠而得名。2003 年 的 SARS（严重急性呼吸道综合征）疫情和 2012 年的 MERS（中东呼吸综合征） 疫情都是由冠状病毒引起的。在冠状病毒的结构中，像皇冠一样的刺突称为刺突糖蛋白（Spike Glycoprotein， S 蛋白），主要负责感染并结合在人体细胞上；E 蛋白是包膜蛋白，将病毒内部 的遗传物质包裹起来；此外，还有膜蛋白（M 蛋白）和核衣壳蛋白（N 蛋白）等 结构。相较于之前被感染人数较多的冠状病毒（SARS-CoV、MERS-CoV 等），2019-nCoV 具有以下特点：1）感染性强，感染人数明显多于 SARS2020 年 1 月 29 日，离武汉市卫健委披露疫情过去一个月，全国确诊病例就已 接近 6000 例，超过 SARS 期间国内确诊感染的 5327 例。据中国疾控中心估计， 新冠病毒的 R0（基本传染数）约为 2.2，即每个感染者平均将传给另外 2.2 人， 这与 WHO 的初步估计值接近（R0 值为 1.4~2.5）。2）症状轻微，死亡率明显低于 SARS据 WHO 初步统计，新冠肺炎患者的死亡率约为 3％。上海市医疗救治专家组组 长张文宏曾在《防控疫情，建立快速诊断体系是核心》一文中指出，以上海患者 的情况为例，重症患者可能占 15％，死亡率明显低于 SARS，且危重症患者主要 见于有心肺等基础疾病的老龄人。3）隐匿性强，潜伏期明显长于 SARS早期症状轻微、隐匿性强是新冠疫情防控难的原因之一，因为大量轻症或无症状 患者很可能成为感染源。SARS 在感染后需要出现发烧、肺炎等症状才具有较强 的传染性，而这次新冠病毒具有 12 天甚至更长的潜伏期，患者在初期仅会感到 乏力、头痛而已，如果病毒感染不引起严重疾病，那么感染者很可能就不会就医， 而是继续流动，将病毒传播给接触者，让传染链的追踪变得更为复杂。mRNA 新冠疫苗面对新冠病毒感染，疫苗开发的速度决定了救生的速度。截至 2021 年 10 月， 由 SARS-CoV-2 感染引起的 COVID-19 已遍及全球，确诊病例超过 2.5 亿例，死 亡超过 508 万例，在疫情日益严峻的当下，mRNA 新冠疫苗在众多预防方案中 最先登场——辉瑞 BNT162b2 mRNA 疫苗成为全球首款获批的新冠疫苗。在此 之后，多家药企的新冠疫苗陆续问世，首支国产的 mRNA 新冠疫苗也进入临床 IIIb 期。1） 作用机理mRNA 新冠疫苗进入人体后，可借助自身细胞将携带的 mRNA 片段翻译成新冠 病毒表面的抗原蛋白（S 蛋白 RBD 序列三聚体结构）。虽然这个抗原蛋白是由 自身细胞产生的，但由于其序列具有外源性，Toll 样受体并不能识别，因此仍会 激发 B 细胞和 T 细胞产生特异性免疫应答，并建立记忆细胞。2） 优势分析保护率（药效）、安全性优于其他技术路径 目前，全球共有 15 款 mRNA 疫苗在研，其中获批上市 2 款：辉瑞/BioNTech 联合研发的 BNT162b2，以及 Moderna 研发的 mRNA-1273。保护率 BNT162b2 与 mRNA-1273 的 III 期临床试验结果显示，二者的整体保护 率分别高达 95.0%和 94.1%，远超过其他技术路径的新冠疫苗。且除了免疫力 较强的年轻人群体，在 65 岁及以上的老年群体中仍能高效地激发免疫反应（保 护率分别为 94.7%、86.4%），维持较高的保护效力。安全性 目前已有的技术路线里，灭活疫苗因其成熟的技术和研发生产经验，不 良反应发生频率较低，安全性最好；而腺病毒载体疫苗因其免疫预存反应等问题， 安全性最差。mRNA 疫苗因为是全新的技术，只得到了接种后短期内发生的不 良反应数据，其是否会对人体造成长期的影响还需要时间验证。对比其他技术路线，变异亚型对 mRNA 疫苗保护率的不利影响小截至 2021 年 12 月 18 日，新冠病毒已出现德尔塔、拉姆达以及奥密克戎等多种 变异型毒株。其中，奥密克戎毒株最早于 2021 年 11 月 9 日在南非首次检测到， 截至 12 月 14 日已存在于 77 个国家和地区。这是一种更难追踪的隐形版新冠病 毒毒株，传播力超过原毒株 5 倍以上。伴随着对病毒变异速度愈来愈快的担忧， 现有疫苗能否防范变异新冠病毒已成为社会关心的热点之一。7 月 21 日，由英国公共卫生部完成、刊登在顶级医学期刊 NEJM 的一项研究显 示，接种完两剂 mRNA 疫苗 BNT162b2（BioNTech/辉瑞/复星医药）后，针对 Alpha、Delta 变种病毒的保护率分别高达 93.7%和 88.0%；而接种完两剂腺病 毒载体疫苗 ChAdOx1 nCoV-19（阿斯利康/牛津大学）后，对于以上两种变异毒 株的保护率分别下降为 74.5%和 67.0%。即面对变异的新冠病毒，mRNA 疫苗 仍能维持较好的保护效果。近日，卫生计量与评估研究所（IHME）针对目前主流的新冠疫苗对变异毒株的 效果进行了分析。数据显示在所有的变异亚型中，mRNA 疫苗无论是预防疾病 的发生还是病毒的感染，其保护率都是最好的。研发、生产速度全面领先其他技术路线，可迅速应对病毒变异研发快 mRNA 疫苗只需要知道病毒的 RNA 序列，即可立刻合成相应的 mRNA。 假如新冠病毒持续变异，导致现有疫苗的保护率下降，那么 mRNA 疫苗厂商就 可以立刻通过重新测序来确定变异后的 S 蛋白序列，且不需要对现在的生产流 程进行变更，短时间内就能投放新疫苗缓解疫情。 生产快 对比其他技术路线，mRNA 疫苗由于不需要经历接种、灭活以及蛋白 表达等步骤，因此生产速度极快，可以快速放量满足迫切的接种需求。灵活且全能的药物生产管线 与传统疫苗的生产方式不同，mRNA 疫苗生产只 需要 4 种脱氧核苷酸即可，因此在同一条生产流水线上，可以生产出具有不同核 酸序列、用于不同治疗领域的疫苗。此外，不同的 mRNA 疫苗生产所需要的原 材料、生产流程以及对应所需的生产设备具有一定的通用性，相同的生产线可以 按照市场需求柔性生产不同药物，从而将生产能力扩展至最大。这种扩建的简单 性是其他常规药物、疫苗生产所不具备的。2.2、 慢性病领域：全新作用靶点，满足未被满足的医疗 需求2.2.1、心血管疾病 脂蛋白 a1） 心血管疾病患病率、死亡率居高不下，国民血脂水平逐年升高。根据国家心血管病中心发布的《中国心血管健康与疾病报告（2019）》，国内 心血管疾病患病率、死亡率始终处于持续上升阶段。该报告推算，2019 年心血 管疾病患者约 3.3 亿人，其中脑卒中患者 1300 万人，冠心病患者 1100 万人。 此外，国民血脂水平也在逐年升高。2） 脂蛋白 a 是引发心血管疾病的重要危险因素。脂蛋白 a（Lp(a)）主要在肝脏合成，其水平通常由基因决定，不受饮食或运动 的影响。脂蛋白 a 水平的持续升高被认为与心绞痛、心肌梗死、脑溢血密切相关， 同时是脑卒中、冠心病以及动脉粥样硬化的独立危险因子。据统计，脂蛋白 a 水平较高的人群，其发生心血管事件的风险是正常人群的 2~3 倍。3） 尚无靶向降低脂蛋白 a 的药物获批上市。常用的降血脂他汀类药物可以有效降低 LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的水平， 但对脂蛋白 a 不仅束手无策，甚至反而会升高其水平；烟酸及 PCSK9 抑制剂可 以在一定程度上降低脂蛋白 a，但降幅仅为 20-30%。由于脂蛋白 a 升高往往呈 偏态分布，20-30%的降幅并不能使患者血脂达标，因此患者亟待一种能靶向降 低脂蛋白 a 的药物来降低心血管疾病发生的风险。2.2.2、II 型糖尿病疾病介绍：21 世纪发展最迅猛的代谢疾病1） 胰岛素抵抗引发 II 型糖尿病糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病，由胰岛素分泌缺陷或其生物功 能受损、或两者兼有引起。糖尿病患者长期存在的高血糖会导致人体各种组织， 尤其是眼、肾、神经、心脏、血管受到慢性损害，逐渐发生功能障碍，最终导致 器官衰竭。根据 WHO 的糖尿病分类，糖尿病可以被分为 I 型糖尿病、II 型糖尿 病、妊娠期糖尿病以及特殊类型糖尿病。其中，II 型糖尿病主要病因是胰岛素调 控葡萄糖代谢的能力下降（胰岛素抵抗），胰岛 细胞功能缺失导致胰岛素分 泌减少，从而血糖增高。2） 我国是全球糖尿病第一大国根据 2015~2017 年进行的一项全国流行病学调查显示，我国成人糖尿病患病率 由 1980 年的 0.67%上升至 11.2%，增长 16.7 倍。其中 II 型糖尿病是临床上最 常见的类型，占总体糖尿病人群的 90%以上。根据 IDF（国际糖尿病联盟）及 Frost & Sullivan 的数据，2019 年中国糖尿病患者人数为 1.27 亿人，位列世界 第一。随着人口老龄化加剧及生活方式的改变，II 型糖尿病患者群体将持续扩大， 预计 2030 年达到 1.68 亿。现有治疗方案1） 现有治疗方案以二甲双胍为基石，疗效欠佳时可联用其他药物根据《中国 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》，生活方式干预是 II 型糖尿病 的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯的生活方式干预不能使 血糖控制达标，应该开始进行单药治疗，2 型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍。 若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗 者可选择 -糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂。如单独使用二甲双胍治疗而血糖仍 未达标，则可进行二联治疗、三联治疗，加用胰岛素促泌剂、-糖苷酶抑制剂、 DPP-4 抑制剂、TZDs、SGLT2 抑制剂、胰岛素或 GLP-1 受体激动剂。如三联 治疗控制血糖仍不达标，则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加 餐时胰岛素或每日多次预混胰岛素），采用多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分 泌剂。2） 现有治疗方案的局限性尽管近年来不断有治疗 II 型糖尿病药物上市，但临床血糖控制以及患者依从性 仍不理想。治疗效果不理想。 2020 年《英国医学杂志》发表的调查研究显示，中国 II 型糖尿病的治疗率为 49%，而其中糖化血红蛋白（HbA1c）达标的患者比例仅 为 49.4%；给药频率过高，患者依从性低。 现有治疗 II 型糖尿病药物给药频率较高，多 数需要每天甚至每餐用药，患者的依从性有待提高。2.3、 肿瘤领域：全新治疗手段，突破传统药物困境根据灼识咨询的分析，2020 年美国肿瘤药物市场的市场规模达到 1,014 亿美元， 自 2015 年至 2020 年的年复合增长率为 17.0%。受到市场推出更多数目的肿瘤 药物的驱动，美国肿瘤药物的市场规模预计将快速增长，于 2030 年达到 2,143 亿美元。同时，2020 年中国肿瘤药物市场的市场规模达到 319 亿美元，自 2015 年至 2020 年的年复合增长率为 14.8%。由于中国相对较晚推出分子靶向药物，因此仍有 大量的、使用传统化疗药物效果不明显的癌症患者无法得到治疗，即中国肿瘤药 物市场的需求还很大。这部分需求正在通过加强新药开发及相关扶持政策陆续解 决，预计将推动中国肿瘤药物市场规模快速增长，有望于 2030 年达到 806 亿美 元。目前，核酸药治疗肿瘤有三大优势： 1） 高效 抑制多个基因的表达是治疗癌症最有效的方法，小核酸药物恰好能够 同时靶向参与肿瘤的多个基因，其药效较传统药物具有明显的优势； 2） 持久 小核酸药物药效持久、半衰期长，可以降低药物的使用频率从而克服 传统药物常见的多重耐药性； 3） 简单 不同于常规抗肿瘤药物会受到蛋白质靶点空间结构的限制，小核酸药 物在基因层面上抑制表达，无须考虑靶点的蛋白结构。2.3.1、AR-V7 阳性转移性前列腺癌疾病介绍：前列腺癌——隐匿性强、发病率高的男性疾病前列腺癌（Prostate Cancer）出现于男性前列腺部位，是仅次于皮肤癌的第二 大男性癌症，约占所有男性癌症病例的 15%。其病理进展缓慢，多数患者起病 隐匿，在早期通常无症状，但一旦前列腺癌开始快速生长或扩散，病情则较为严 重。根据国家癌症中心的数据，前列腺癌自 2008 年起成为男性泌尿系统中发病率最 高的肿瘤之一，2014 年的发病率达到 9.8/10 万，在男性恶性肿瘤发病率排名中 排第 6 位；死亡率达到 4.22/10 万，在所有男性恶性肿瘤中排第 9 位。根据国家 癌症中心和 Frost& Sullivan 的数据，中国前列腺癌的发病人数从 2015 年的 8.8 万人增长到 2019 年的 10.8 万人，预计到 2030 年，发病人数将达到 19.9 万人。发展成转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）后，尚无完全治愈的疗法。 确诊为早期前列腺癌的患者通常是能够治愈的，但一旦发展至晚期转移性前列腺 癌，就必须进行雄激素剥夺治疗（ADT）。经过 ADT 治疗一段时间后，无可避 免地大部分患者均会进展为预后极差的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 该病在临床上尚无有效的治疗方案，因此该领域存在着严重未获满足的医疗需求。2.3.2、黑色素瘤针对每位肿瘤患者量身定制的个体化肿瘤疫苗肿瘤细胞常发生基因突变，因此会产生新表位，并且新表位通常只存在于肿瘤细 胞中，正常细胞并没有，这些特性使其成为开发肿瘤疫苗的理想位点。 mRNA 肿瘤疫苗属于治疗性肿瘤疫苗，其本质是一段能够编码肿瘤细胞抗原蛋 白的 mRNA。将其注入体内后，能够利用人体自身的合成系统合成出具有特异 性的抗原蛋白，并诱导机体对抗原蛋白产生免疫应答，针对性地攻击肿瘤细胞。 其中，个体化 mRNA 肿瘤疫苗在之前的基础上增加了新表位的概念，能够帮助 免疫系统更精准、更高效地识别并杀伤肿瘤细胞。1） mRNA-4157（Moderna）目前全球临床进展较快的mRNA个体化肿瘤疫苗是Moderna的用于治疗黑色素 瘤的 mRNA-4157，处于临床 II 期。其优势在于它的算法能够基于体外测定的数 据，高准确度地预测和筛选具有 TIL 高反应性的新生抗原，因此能提前设计高反 应性的 mRNA 序列，极大地缩短个体化肿瘤疫苗的研发周期，并减少生产成本。流程 ：对患者肿瘤和血液样本中全外显子组的 DNA 和 RNA 进行测序，根据每位患者 不同的 HLA 类型和肿瘤突变，使用恰当的算法选择新生抗原；利用药物序列 设计器，定制从 5'-UTR 到编码区再到 3'-UTR 的整个 mRNA 序列，再通过生信 算法进一步优化该序列；不到两小时即可生成完整的 mRNA 序列，每个个体 化肿瘤疫苗包含 34 个新生抗原，由信息系统将其直接发送至生产部门进行生产， 最终通过肌肉注射进入患者体内。2） BNT122/RO7198457（BioNTech）BioNTech 的个体化定制肿瘤疫苗 BNT122 目前处于临床 II 期，已开展针对胰腺 癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌以及膀胱癌等多项肿瘤在内的多项临床试验。单药治疗：总体缓解率低，肿瘤特异性免疫反应难以转化为实质的肿瘤缩 小从理论上，mRNA 个体化肿瘤疫苗的构想似乎可行，但其临床效果却不容乐观。 2020 年 6 月 22 日，罗氏和 BioNTech 公布了 mRNA 个体化肿瘤疫苗 BNT122 的 1b 期临床结果。在 108 名患者中，尽管能诱导产生针对肿瘤抗原的特异性免 疫反应，但其总体缓解率（ORR，肿瘤体积缩减 30%以上）仅为 8%，1 例完全 缓解（CR），53 例病情稳定（SD）。虽然 mRNA 个体化肿瘤疫苗能够诱导机体发生肿瘤特异性免疫反应，但这种免 疫反应很难真正地转化为实质性的肿瘤缩小，因此单药治疗的设想被 BioNTech 放弃，转而探索其联药治疗的可能性。联药治疗：疾病控制率高，有望成为未来肿瘤治疗新模式在 BNT122 临床 1b 期试验中，研究人员评估了其与 Tecentriq（阿特珠单抗） 联合治疗局部晚期或转移性肿瘤的安全性和有效性。结果显示，患者均具有良好 的耐受性，且其中一位三阴乳腺癌患者出现完全缓解，在接受疫苗后体内新抗原 特异性 T 细胞的数量提升至 2.2％，证明使用 BNT122 结合 PD-L1 能够产生良 好的肿瘤特异性免疫反应。目前罗氏基因泰克与 BioNTech 启动了 BNT122 联 合 Keytruda（帕博利珠单抗）用于治疗一线黑色素瘤的 II 期试验。2.4、 罕见病：独特作用通路，持续扩容更多适应症孤儿药（Ophan Drug）是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，而罕见病是 一类发病率极低的疾病的总称，又称“孤儿病”。根据世界卫生组织的定义，患 病人数占总人口 0.65‰～1‰的疾病即可被定义为罕见病。1） 罕见病市场潜力巨大，利好政策陆续出台将加速释放国内空间2019 年，医药市场调研机构 Evaluate Pharma 于《Orphan DrugReport 2019》 中指出，2018 年全球罕见病市场为 1310 亿美元，并且在未来 6 年（2019E ~2024E）将以 12.3%的年复合增长率快速增长，其增速是同时期非罕见病市场增 速（6%）的 2 倍，于 2024 年将达到 2420 亿美元，市场空间巨大。国内人口基数庞大滋生了巨大的罕见病患者群体，2018 年 5 月国家卫健委公布 了第一批罕见病目录，其一共收录 121 种罕见病。近几 年来国家陆续推出多项政策，助力解决罕见病患者的切实用药需求，加速释放孤 儿药市场空间。2） 有效治疗方案稀缺，亟待开发的医疗产业新蓝海目前，国际确认的罕见病有 7000 余种，约占人类疾病数的 10%，但与其相关的 治疗药物只有 400 余种成功获批上市。此外，在国内上市的孤儿药仅 60 种，共 覆盖 26 种罕见病适应症，因此国内罕见病领域存在巨大的未被满足的需求，属 于医疗产业中亟待开发的蓝海领域。3） 核酸药物对基因罕见病拥有极大的应用潜能，未来将持续拓展更多适应症在众多类型的治疗方案中，核酸药物因其能在 mRNA 水平上调控基因表达，具 有特异性强、设计简便、靶点丰富以及药效持久等特点，尤其适合治疗与基因相 关的罕见病。例如，RNA 干扰可以通过利用特定的递送技术将一段 21 个碱基对 左右的双链小核酸分子导入靶细胞，在 mRNA 水平上关闭靶基因（致病基因） 的表达，致使该基因沉默，从而实现对病人的基因治疗。从已上市核酸药物的适应症占比来看，其治疗领域绝大部分都是罕见病，如脊髓 性肌萎缩症、杜氏肌营养不良以及高胆固醇血症等。随着基因测序以及化学修饰 技术的成熟、递送技术的革新，未来核酸药物将持续拓展更多的适应症，深入影 响罕见病的治疗。2.5、 立足传染病、慢性病与肿瘤，千亿市场未来可期综合传染病、慢性病、肿瘤三大领域，累计共 5 种适应症的测算，除去 mRNA 新冠疫苗以及罕见病核酸药物，我们认为 2034 年国内核酸药物的市场规模约为 1009 亿元。3、 海外先锋，开疆扩土掀起核酸药物研发热潮3.1、 把握机遇，Big Pharma 积极转型布局核酸领域新冠疫情发生后，老牌制药巨头辉瑞凭借与 BioNTech 合作的新冠疫苗 BNT162b2 实现业绩高速增长，扭转前期劣势重回龙头地位，同时，BNT162b2 也成为了辉瑞历史上销售额最高、增长最快的产品。新技术带来新挑战，更催生 了新市场，目前 Big Pharma 们开始积极转型布局核酸药物领域，并更加倚仗前 沿技术和创新药物为业绩带来新的、更强劲的驱动力。3.1.1、辉瑞：凭借 mRNA 新冠疫苗，重回制药板块全球第一2020 年 12 月首款 mRNA 疫苗 BNT162b2（新冠疫苗）紧急获批上市，该产品 一经问世便改写了整个疫苗领域的竞争格局。辉瑞也因 mRNA 新冠疫苗拥有了 新的利润增长点，2021 年上半年成功重回全球制药板块营收第一。1） 两款 mRNA 新冠疫苗跻身2021H1 全球畅销药 top5 辉瑞/BioNTech 的新冠 mRNA 疫苗 BNT162b2 今年上半年销售额达 113 亿美元， 登顶上半年全球畅销药排行榜，超越 Humira 成为史上销售额最高的药物已无悬 念。另一款来自 Moderna 的 mRNA 疫苗 mRNA-1273 同样挤进榜内，以 59 亿 美元的销售额位列第五。2） 得益于 BNT162b2 的销售增长，辉瑞以 2021H1 的 335 亿美元营收重回制 药板块全球第一辉瑞 2021 H1 总收入为 335 亿美元（+68%），其中疫苗板块收入为 141 亿美 元，比葛兰素史克 2020 年全年的疫苗营收高出近 50 亿美元。目前，辉瑞总营 收位居全球药企第三，制药板块收入为全球第一。受新冠疫苗大量需求的拉动， 辉瑞疫苗业务收入占比从 15.69%（2020 年）增长至 42.10%（2021H1）。其 中，BNT162b2 向辉瑞贡献了约 71%的疫苗业务收入，超越 13 价肺炎球菌结合 疫苗 Prevanar 13，成为辉瑞最热门产品。可见新冠 mRNA 疫苗的问世改写了 辉瑞的业务结构，同时也彻底改变了全球疫苗行业的竞争格局，助力辉瑞跃居全 球疫苗领域第一。3.1.2、Biogen：传统业务进入瓶颈，Spinraza 带来新的利润增长点Spinraza 是由 Ionis 研发、Biogen 生产销售的一款反义核酸（ASO），于 2016 年获批上市，曾是治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的唯一药物。相关统计数据显示， 目前全球大约有 60000 例 SMA 患者，Spinraza 覆盖的人群大约占 1/6。截至 2021 年 Q1，Spinraza 已为 Biogen 累计带来了 72.82 亿美元的销售收入。1）传统业务进入瓶颈后，Spinraza 为 Biogen 带来新的利润增长点Biogen 目前拥有种类最齐全的多发性硬化症药物，同时也是公司最大的业务板 块，营收占比曾高达 86.70%（2017 年）。但随着诺华、新基、赛诺菲等在多 发性硬化症领域的开发加大，过于依赖单适应症的 Biogen 经营风险倍增，其多 发性硬化症药物的整体增速不够理想（-4.26%/-0.77%/-8.17%，2018/19/20）。 Biogen2018、19、20 年的业绩主要靠 Spinraza 的拉动，Spinraza 自 2016 年 获 FDA 批准上市以来，已在包括中国在内的 50 多个国家中获批，累计覆盖患者 达到 10000 例，销售额由此快速攀升，营收占比也从 8.53%（2017 年）提高至 19.19%（2020 年）。2018 年，Spinraza 以 17.24 亿美元的销售额进入全球市 场表现最好的药物榜单，位列 14。2）竞品出现，Spinraza 仍具有不可替代性，将持续创造收益同样用于治疗 SMA 的竞品，基因药物 Zolgensma 和小分子药物 Evrysdi 虽然先 后于 2019 年、2020 年获批上市，但对 Spinraza 的影响有限，难以完成替代。 对于 SMA 这类多在婴幼儿时期发病的疾病来说，药物的介入时间越早越好，在 发病前介入将在治疗效果上起到关键性作用，显著延长患儿生命并使其行动能力 恢复到接近正常水平。因此，考虑到药物的介入时间，这三种药物的治疗效果相 当，难以直观比较。但它们的治疗范围、给药方式、使用频率以及价格都存在很 大的差异，因此 Spinraza 仍具有不可替代性，将持续为 Biogen 创造收益。3.2、 迎接挑战，Biotech 凭借核酸技术后来居上专注于核酸药物开发的企业羽翼未丰，仍以授权合作为主。 目前，全球有关核酸药物的市场仍处于由中小型生物科技公司为主导的早期研发 阶段，其商业模式大多是将候选药物以授权合作（License-In/Out）的方式出售 给有雄厚经济、研发实力的制药巨头，让其推进产品后续的研发和商业化生产。 公司的营业收入也往往由授权预付款、里程碑付款及销售特许权使用费构成，如 Ionis 将 Spinraza 授权给 Biogen、BioNTech 将 mRNA 新冠疫苗授权给辉瑞和 复星医药等。随着核酸技术及相应的递送系统不断突破，核酸行业将日渐成熟。疫情发生后， 部分 Biotech 公司成功证明了新技术的可行性并缓解了全球健康危机，在实现 财务盈利的同时，市值也大幅上涨，甚至赶超老牌药企，成为真正的科技独角兽。3.2.1、Moderna：依托先进成熟的技术平台，以抗传染为主线的 mRNA 独角兽成立于 2010 年，Moderna 是一家专注于 mRNA 药物研发的生物科技公司，自 创立起就受到各界广泛关注。早在 2018 年 12 月于纳斯达克上市时，就以每股 23 美元的价格募资超过 6 亿美元，刷新了 Biotech 公司 IPO 募资的新纪录。2020 年新冠肺炎肆虐，Moderna 率先利用 mRNA 技术开发出新冠疫苗，成功缓解了 疫情的恶化。1） 疫情带来关注，受益于 mRNA 技术，Moderna 市值突破千亿美元大关，超 越葛兰素史克凭借新冠疫苗mRNA-1273的上市，Moderna终于在2021年H1首次实现盈利， 总营收为 62.91 亿美元（同比+6532.3%），其中来自新冠疫苗的销售收入为 59.30 亿美元，占比 94.3%。 2021 年 7 月 15 日，凭借成熟的 mRNA 技术平台及丰富的研发管线，Moderna 市值成功突破 1000 亿美元，超过全球四大疫苗巨头之一、英国老牌药企葛兰素 史克。随后 8 月 9 日，Moderna 股价再创历史新高，市值飙升至 1955 亿美元， 一度超过了拥有 130 年历史的老牌制药巨头默沙东。2） 团队背景：人才、资金充裕，助推企业高质量发展公司高级管理层均来自诺华、礼来以及强生等制药巨头，拥有非常丰富的行业经 验及理论知识，能够加速推进产品的研发、上市；同时，跨国药企及巨型私募的 注资使公司拥有充裕的资金能够铺展多条管线、开展多项实验。3） 管线布局：以预防性疫苗为主线，打造 mRNA 多领域治疗管线梯队作为研发投入最大的 mRNA 生物科技公司（2020 年研发支出为 13.7 亿美元）， Moderna 拥有非常丰富的研发管线，近 30 个候选药物，涵盖了感染性疾病、肿 瘤、罕见病、心血管疾病和自身免疫病等领域，其中针对感染性疾病研发的预防 性疫苗是最主要的投入模块。2020 年末，公司成功商业化的第一款产品 mRNA 新冠疫苗（mRNA-1273）获 FDA 批准紧急使用，仅半年就售出近 3.02 亿剂、创造高达 59.3 亿美元的收入。 此外，个体化肿瘤疫苗 mRNA-4157 也成功进入 II 期临床，将与 Keytruda 继续 联用辅助治疗手术后仍具有高复发风险的黑色素瘤患者，有望为公司带来新的营 收增长点。4） 技术平台：实验保密性强、专利布局完备，已建立先进成熟的 mRNA 技术 平台通常，生物制药公司会选择在顶级期刊发表学术论文来向外界展示自己的科研实 力，但 Moderna 很少公开自己的临床数据，实验保密程度非常高。公司目前唯 一发表的论文是关于在小鼠中制作 VEGF（血管内皮生长因子）的成果，但在文 中也并未披露太多细节，例如具体靶向何种疾病等。 截至 2021 年 10 月，Moderna 目前已在美国、欧洲、日本等地区共获得 275 项 专利，另有数百项未决的专利申请，这些专利构成公司研发的基础，并形成独有 的结合 mRNA 分子设计、递送载体构建以及药物生产制造的一体化技术平台。5） 财务数据公司于 2018 年在美国纳斯达克交易所上市，凭借重磅产品新冠疫苗的全球销售， 公司在 21H1 首次实现盈利，总营收为 62.91 亿美元（同比+6532.3%），其中 来自新冠疫苗的销售收入为 59.30 亿美元，占比 94.3%；拨款收入为 3.33 亿美 元，占比 5.3%，净利润为 40.01 亿美元。3.2.2、BioNTech：多条技术路径环环相扣，聚焦肿瘤管线的核酸 药企成立于 2008 年，BioNTech 一直致力于研发治疗肿瘤的新型药物，并不断拓展 与之相关的研发平台。2020 年末，公司与辉瑞合作生产的新冠疫苗成功获批上 市，这是全球第一款针对新型冠状病毒的预防性疫苗，同时也是第一款 mRNA 疫苗，意义非常重大。新冠 mRNA 疫苗在缓解疫情的同时，还让人们看到了 mRNA 疗法在临床应用上的无限可能性。目前，BioNTech 已成为欧洲市值最大 的生物科技独角兽企业，同时也是全球 mRNA 技术领域的三巨头之一（另两家 为 Moderna、CureVac）。1） 创始人及团队研发实力雄厚、经验丰富公司的创始人是来自德国的科学家夫妇 Ugur Sahin 博士和 zlem Treci 博士， 两人都是癌症免疫疗法领域的专家，目前分别担任公司的首席执行官和首席医疗 官。此外，公司其余高层均有着相关领域的多年从业经验以及理论知识，如首席 战略官 Ryan Richardson 曾是摩根大通全球医疗保健投资银行的执行董事。2) 管线布局聚焦于肿瘤治疗与 Moderna 广泛布局预防性疫苗和抗肿瘤疫苗不同，BioNTech 的研发管线集 中在肿瘤治疗上，其广泛的肿瘤候选产品不仅包括基于 mRNA 技术的治疗药物， 还包括了创新的嵌合抗原受体 T 细胞、双特异性检查点的免疫调节剂以及靶向 肿瘤的抗体和小分子药物。目前已有 20 余个候选药物，其中热度最高的是与 Genentech 联合开发的用于治疗转移性黑色素瘤的 BNT122（目前处于临床 2 期）以及将与赛诺菲单抗 Cemiplimab 进行联用的、用于治疗实体瘤的候选药 物 BNT131。3）联合开发，最大限度地发挥公司平台和管道的潜力BioNTech 热衷于与跨国大药企建立合作关系，从而最大限度地发挥其平台和管 道的潜力，并拓展 mRNA 药物在癌症以外的其他治疗领域里的广泛适用性。目 前，公司的产品和治疗方法已得到礼来、赛诺菲、拜耳、基因泰克和辉瑞等顶级 企业级合作伙伴的高度认可。4）不局限于 mRNA 技术，围绕肿瘤治疗已搭建多个药物研发平台有别于 Moderna 只集中于 mRNA 技术的发展，BioNTech 真正的优势在于结合 mRNA 技术的药物研发平台，包括针对癌症免疫疗法的 FixVac 平台、个体化新 抗原特异性免疫疗法的 iNeST 平台、针对 mRNA 体内产生抗体以代替重组抗体 疗法的 RiboMabs 平台以及针对细胞因子替代治疗的 RiboCytokines 平台。5）财务数据公司于 2019 年 10 月在美国纳斯达克交易所上市，2020 年 12 月，随新冠疫苗 BNT162b2 的成功上市，其销售收入为公司迎来了首次盈利，2021 年 H1 总营 收为 88.66 亿美元（同比+10496.9%），其中来自新冠疫苗的销售收入为 88.07 亿美元，占比 99%；研发合作收入为 0.59 亿美元，占比 1%，净利润为 47.19 亿美元。3.2.3、Alnylam：技术完备研发实力雄厚，立足于遗传病的 siRNA 领域霸主成立于 2002 年，凭借着多年对 RNA 干扰药物研发的坚持，Alnylam 牢牢掌握 了多项实现 siRNA 药物商业化的技术，目前已是该领域的龙头企业。与其他专 注于核酸药领域的生物科技公司不同，Alnylam 鲜少将自己的候选药物以授权合 作的方式出售给制药巨头生产、销售，而是自己全权负责。目前全球仅上市的 4 款 RNA 干扰药物全部都出自 Alnylam，研发实力超群。1） 诺奖级科学家入驻，研发背景雄厚Alnylam 首席执行官 John Maraganore 自成立起就已加入公司，在此之前曾是 Biogen 的分子生物学总监和市场业务发展总监，拥有非常丰富的临床研发以及 药品推广经验。公司的科学顾问委员会均由 RNA 干扰领域首屈一指的科学家组 成，如诺贝尔获奖者 Phillip A. Sharp，研发实力非常雄厚。2） 聚焦基因遗传病，进展迅猛，大部分项目已进入临床 II 期目前，Alnylam 覆盖的疾病领域包括基因遗传病、传染性疾病以及心-肾类疾病 三类，其中重点聚焦在基因遗传病上，共有 7 款在研药物，且大部分都已进入临 床II期。公司曾披露其研发项目从I期临床进展到III期临床的成功率高达54.6%，远超行业平均水平。临床转化率如此高，一方面得益于 Alnylam 的高研发水准； 另一方面则得益于目前所有的研发项目都是已验证过的旧靶点，因此公司能够在 突破了药物毒副作用以及给药问题后，程序性地将 siRNA 药物快速地进行商业 化。但随着已知靶点被陆续探索完毕，如何克服肝外递送的问题又将成为新的挑 战。3） 技术平台：技术最全面、最成熟的 siRNA 药物研发企业为了提高 siRNA 药物的靶向性、安全性以及特异性，Alnylam 历经数十年，发 展了多项与药物递送、化学修饰有关的核心技术。 开发药物递送系统主要包括脂质体纳米颗粒(LNP)递送系统与 GalNAc 偶联 物给药系统； 发展化学修饰技术主要包括 ESC 和 ESC+化学修饰技术。4）财务数据公司于 2004 年在美国纳斯达克交易所上市，2020 年公司营业收入为 4.93 亿美 元（同比+124.3%），其中产品收入为 3.62 亿美元，占比 73.4%；合作收入为 1.31 亿美元，占比 26.6%，首次实现盈利，净利润为 0.48 亿美元。4、国内尖兵，砥砺前行紧跟前沿技术蓄势待发4.1、 布局核酸赛道的已上市药企4.1.1、沃森生物：立足高景气大品种，全面布局核酸技术1） 短期看，拥有临床进度最快的国产 mRNA 新冠疫苗，上市后将带来较大收 入利润增加的可能2020 年 6 月，沃森生物联合艾博生物、军事科学院共同研制的新冠疫苗（ARCoV） 正式通过药监局的临床试验批准，成为国内首个获批开展临床试验的 mRNA 疫 苗，目前该疫苗已进入临床 IIIb 期。相较于其他新冠疫苗，ARCoV 具有以下优 势：1）在技术上，疫苗抗原靶标选择更精确，能诱导产生特异性更高、安全性 更好的中和抗体；2）在商业化生产上，核心原料及设备已全部实现国产化，投 产后产能能迅速放大；3）在工艺上，采用单人份预充针剂型，可在室温保存一 周或 4℃长期保存，冷链成本低，容易实现人群大规模地接种。 一旦获批上市，我们认为 ARCoV 的利润将主要来自产品的出海以及加强针的覆 盖。出海随着接种人群覆盖率的稳步提高，国内新冠疫苗市场趋于饱和，但海外市场仍呈 现供不应求的状态，出海将成为新的主旋律。2021 年 9 月 15 日，公司宣布产 品 mRNA 新冠疫苗已获得墨西哥、印度尼西亚以及尼泊尔三个国家的临床批件， 已于 9 月中下旬陆续启动 III 期临床试验入组工作。此外，还有望扩张至其他的 海外市场。加强针目前，全球发现最新“奥密克戎”毒株的国家不断增多，从国际形势上看，全球 已进入新一轮的感染高峰，不少国家开始批准接种新冠疫苗第三针加强针。根据 国药中生和北京科兴两家企业研究结果，接种加强针以后，受种者的抗体水平将 大幅提升。加强免疫 14 天后，抗体水平相当于原来 10-30 倍；6 个月后，能维 持在较高水平，且对变异株也会产生更好的保护作用。2021 年 11 月 23 日，复旦大学张文宏团队在《Cell Research》上发表研究，实 验表明免疫反应异源接种疫苗强于同源接种疫苗，即选择与原接种疫苗不同技术 路线的加强针更有助于我们抵抗新冠病毒变异种，该研究结果为制定针对新冠病 毒的全球异源接种策略提供了重要依据。目前，我国国民大部分接种的是来自国2） 长期看，依托核酸技术将打造丰富且高壁垒的产品管线丰富的产品管线据公告披露，沃森与艾博生物将以合作研发的形式，布局 mRNA 新冠疫苗和 mRNA 带状疱疹疫苗；与蓝鹊生物签署合作协议，引进呼吸道合胞病毒 mRNA 疫苗和流感病毒 mRNA 疫苗。 这四款产品加上公司已有的 13 价肺炎结合疫苗（已上市）、23 价肺炎疫苗（已 上市）以及 HPV 疫苗（二价即将上市、九价临床 III 期），共 7 款产品。这 7 款 产品占据了 2020 年全球销售额前十大疫苗品种中的 5 项，核酸技术进一步丰富、 加强了沃森的疫苗产线。高壁垒的产品管线不同于传统疫苗研发周期长、技术含量低，mRNA 技术作为 2021 年全球十大突 破性技术之一，拥有高保护率、易于研发且生产周期短等优势，其出现必然会改 变现有疫苗企业的竞争格局。 由于沃森与艾博生物、蓝鹊生物以及圣诺制药的合作内容中含有技术转移的条例， 因此我们看好沃森最终将具备独立发展 mRNA 技术平台的能力，成功地从传统 的疫苗企业转型为高技术壁垒的创新药公司。（报告来源：未来智库）4.1.2、复星医药：携手全球顶尖公司，重金押注新兴赛道1）携手全球顶尖核酸药企 BioNTech， 深度合作布局 mRNA 技术2020 年 3 月 13 日，复星医药控股子公司复星医药产业与 BioNTech 签订 《许可协议》，获得 BioNTech 授权在中国大陆及港澳台地区内独家开发、 商业化基于其专有的 mRNA 技术平台研发的、针对 COVID-19 的疫苗产 品。根据约定，复星医药产业将向 BioNTech 支付至多 8,500 万美元的许 可费，并在约定的销售提成期间内按该产品年度毛利的 35%支付销售提成。同日，复星医药控股子公司复星实业与 BioNTech 签订《约束性条款书》， 复星实业拟以 31.63 美元/股的价格认购 BioNTech 新增发行的 1,580,777 股普通股，认购金额约为 5,000 万美元。2020 年 12 月 15 日，复星医药与 BioNTech 在之前的合作基础上，签订《许 可协议修正案一》以及《供货协议》，针对 mRNA 新冠疫苗于中国大陆市 场的销售供货、提成分享等事项达成进一步约定。一旦 BNT162b2 疫苗获 批上市，BioNTech 将于 2021 年向中国大陆市场供应至少 1 亿剂 mRNA 疫苗。首批疫苗将由 BioNTech 在德国的生产工厂供应。2021 年 5 月 10 日，复星医药发布公告称，控股子公司复星医药产业拟与 BioNTech 投资设立合资公司，以实现 mRNA 新冠疫苗产品的本地化生产 及商业化。公告中披露，双方将分别认缴合资公司注册资本的 50%，其中复星医药产 业拟以现金及/或有形或无形资产（包括厂房及生产设施等）作价出资合计 不超过 10000 万美元；BioNTech 拟以其相关生产技术和专有技术许可等 无形资产作价出资合计不超过 10000 万美元。2） 短期看，复必泰（mRNA 新冠疫苗）有望持续增厚公司业绩2021 年 1 月，复必泰获得中国香港紧急使用认可；2 月获中国澳门特别许可进 口批准；7 月与台积电、鸿海、永龄基金会以及慈济基金会签订共计 1,500 万剂 mRNA 新冠疫苗的销售协议，向中国台湾同胞提供优质疫苗。截至 2021 年 10 月 24 日，该疫苗已于港澳台地区累计接种超过 970 万剂。此外， BNT162b2 于中 国大陆地区的 II 期临床试验等工作亦在有序推进中，随其在国内临床进程的加 速推进，一旦获批上市将可能为公司带来较大的收入及利润增长。2021 年公司前三季度营业收入为 270.48 亿元，同比+22.38%；归母净利润 35.65 亿元，同比+43.80%；扣非归母净利润 24.75 亿元，同比+20.19%；经营性净 现金流 30.16 亿元，同比+22.94%；EPS 1.39 元。业绩符合市场预期。3）长期看，押注 mRNA 赛道为公司业绩增长带来新的驱动力公司通过与全球 mRNA 治疗领域龙头公司 BioNTech 建立合作关系，有望快速 搭建公司在创新疫苗研发领域的技术平台；参与认购 BioNTech 股份也为后续开 展进一步合作提供空间。在顶尖核酸药企 BioNTech 的助力下，看好公司未来在 mRNA 疫苗领域的发展前景。4.2、 致力于核酸技术的创新药企业4.2.1、瑞博生物：布局广泛合作频繁，国内小核酸药物领域的先行 者瑞博生物成立于 2007 年，是国内最早专注于研发小核酸药物的企业，目前已搭 建了包括小核酸序列设计及高通量筛选、小核酸药物递送技术和小核酸稳定修饰 技术在内的全技术链整合的药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化 的全生命周期，适应症涵盖感染、肿瘤、代谢、心脑血管和神经等多个疾病领域。优势分析1） 药物研发速度领先、产品丰富公司产品 SR061 即将进入临床三期，此外还有 5 款产品已进入临床阶段，多个 品种即将申报 IND，是目前国内进展最快、项目最多的核酸药研发公司；2） 已布局的相关适应症对应患者群体庞大，收益可观公司开展了多款小核酸药物研究，其中 SR062 为国内首款治疗 II 型糖尿病的 siRNA 药物，相比传统药物，其药效更为持久，能够明显缩短给药时间；SR063 为首款治疗 AR-V7 阳性前列腺癌患者的药物，可填补临床治疗市场空白；SR061 作为首款治疗视神经损伤类疾病药物，有望改善非动脉炎性前部缺血性视神经病 变（NAION）患者无药可治的局面；SR016 作为国内首款自主研发、基于 GalNAc 肝靶向递送技术的抗乙肝 siRNA 药物能高效、长效地抑制乙肝表面抗原，有望 实现慢性乙肝的功能性治愈。根据公司的研发计划并综合考虑医保降价及市场推广的情况，瑞博对 2030 年以 上四款核心产品的市场空间分别进行了预测，认为其在已布局的相关适应症上预 计可实现的销售规模在 46.63–88.64 亿元之间，前景非常广阔。3） 与国外多家知名药企进行跨国合作，占领市场、技术高地的另一砝码公司始终坚持通过开放合作的方式提高自身创新的效率和质量，通过一系列国际 化战略合作打通小核酸制药的各个技术通道，进一步丰富研发管线，提高产品的 竞争力。2012 年，与夸克公司共同成立合资企业 RiboQuark，共同研发 siRNA 药物 SR061 用于治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变；2013 年，与美国生物 技术公司（LTC）就新一代小核酸递送专利技术达成转让协议，瑞博获得该专利 技术在中国的研发和生产独家许可权，为产品向临床推进提供了有力支撑；2017 年，与全球核酸制药龙头 Ionis 展开全面合作，获得了三个用于治疗代谢疾病和 癌症的反义核酸药物。4.2.2、圣诺制药：底蕴深厚中美布局，国内 RNA 干扰领域的领军 者苏州圣诺制药于 2008 年 3 月在国内注册成立，是一家专注于 RNA 干扰以及 mRNA 疗法的生物制药公司，同时也是美国 Sirnaomics 公司在中国的研发与运 营主体。公司创始人陆阳博士是最早投身于 RNA 干扰领域的科学家之一。圣诺目前布局了多肽纳米颗粒（PNP）、新型 GalNAc siRNA 以及气道递送等多 个技术平台，用于开发广泛的肿瘤和纤维化疾病药物。目前，公司共有 16 款在 研候选药物，核心产品 STP705 是一种双重 TGF-1/ COX-2 抑制剂，其针对非 黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的管线目前处于美国临床 IIb 期；针对增生性瘢痕（HTS） 的管线已在美国启动 IIa 期研究并获批于中国进行 I 期临床试验。（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）精选报告来源：【未来智库】。