仇子龙教授
仇子龙博士，中国科学院脑智卓越中心研究员、博士生导师；上海交大医学院松江研究院资深研究员。同时他也是活跃在公众视野，通俗易懂进行自闭症科普的科学家。
今日，我们邀请到仇子龙教授，针对家长关心的自闭症是什么原因导致的？基因治疗自闭症何时能够实现？基因检测能不能指导生二胎？经颅磁、粪菌移植对治疗自闭症有没有效果等问题，进行解答。
口述|仇子龙
自闭症究竟怎么来的？
对于自闭症的病因，家长们都非常着急，按理说已经有这么多小朋友确诊了，自闭症究竟是怎么产生的，应该有所线索才对。
对这个问题，虽然现在还没有找到明确答案，但医学界、科学界得到了很多线索，告诉我们大概往哪个方向去找。
最早关于遗传的线索出现在双生子研究领域。上世纪70年代，英国科学家找到21对双生子，他们发现，同卵双生子（基因一模一样）如果一个有自闭症，另外一个患有自闭症的概率超过60%，几率非常高。如果是异卵双生子（基因有一半相同），那么患自闭症的几率是5%-10%。
这一研究证明，自闭症的产生跟基因有关，但这只是一个很粗浅的认识。而且这些数字对谱系家长来说意义不大，比如有家长让我们找一下他家孩子身上基因突变的可能性有多高？其实现在来说，找到基因突变的几率非常低。
既然跟基因有关，为什么现在还没找到致病基因？有没有办法呢？
有。我们可以采用全外显子组测序的方法去找。现在国外开展的最新研究已经到1万多个家系，把全家都测序以后，找到孩子身上可能的致病基因突变。在中国，我们刚刚完成大约1100个家庭的基因组测序研究，初步得出的数字是——
●有15%-20%的孩子能找到比较明确的基因突变，这部分孩子甚至，可能基因占主导作用。且他们身上的基因突变比较严重，后天康复效果也比其他孩子慢。
●另外有40%多的孩子，能发现基因突变，但不能确定这些基因突变在多大程度上影响了自闭症。这部分孩子身上的基因突变不那么严重，后天的环境因素，比如能不能及时进行康复，会起到很大作用。
这时有家长会问，对于第一种严重的基因突变，康复一点作用都没有吗？
不能这么说。前几年我认识一位谱系家长，他家孩子身上携带有非常严重的基因突变，是有明确致病基因的，这个孩子的康复效果也的确不好，但是我也发现，孩子虽然没有语言，却可以通过其它方法跟人交流。
每一个自闭症孩子携带的基因都是不一样的，我的梦想是，针对不同的孩子找到不同的方法进行干预和治疗。基因突变严重的，可以通过基因疗法，也就是直接递送突变基因的方法去修复这个突变。
为什么这种方法可行？可以参考后来从自闭症谱系里单列出来的雷特综合征，它也是一种严重的基因突变疾病，雷特明年很快就能上临床试验了，通过基因递送的方法。
在自闭症群体身上，大家听过的最有名的基因突变应该就是SHANK3了。最新的进展是，这个基因马上要在猴子身上进行临床实验了。如果猴子有效的话，有可能会在人身上进行临床实验，对于有最严重基因突变的15%-20%的人，非常适合基因递送的方法。
对于基因突变不那么严重的，希望可以尽早诊断，尽早康复。据我所知，整个社会的康复资源还是非常有限的，有待我们的行业培训更多专业人才。
我家几代人都没有精神疾病，为什么孩子是自闭症？
对专业人士来说，这也是非常难的难题，我们现在知道，有些自闭症的发生明确跟基因相关，但比如说对100个自闭症孩子，马上通过基因测序方法找到明确致病基因的可能只有不到20个，剩下的孩子是什么基因突变有关还需要科学研究进一步前进。
国外的研究发现，可能200-300个基因与自闭症有关，但这个数量也非常大了。而且我们发现，因为人群和地理的原因，国外找到的这200-300基因，跟中国自闭症群体的致病基因可能还不一样。就像美国的癌症跟中国的癌症在类型、发病率、致病基因上也不一样是同样的道理。
我们的目标是，在中国的人群里把最重要的200个基因找到，让中国自闭症孩子的基因诊断更为迅速。
200个基因里，我们现在知道得还非常少，目前还处于积累数据阶段。
我们做科研的整体思路，第一块就是找基因，现在我们刚完成1100多个家系，我的梦想是再扩大一倍到2000多个家系，这样就能把中国人群里最重要的200个基因列表列出来。
第二块是机制研究，研究为什么会有自闭症？怎么导致的？科学家通常是在小鼠身上进行机制研究，因为猴子身上没办法总是打开大脑进行试验。
第三块就是，用基因编辑的手段做探索性尝试。
2006年，我在美国参加一个自闭症会议以后，开始对这一群体感到好奇。2009年我回国，最开始接触到的是雷特综合征患者，此病症现已明确，是因X染色体（Xq28）上的MECP2基因缺陷所导致。
但2010年时，雷特综合征还属于ASD的范畴，那年冬天，一位雷特综合征孩子的家长专门跑到北京来找我，问我有什么治疗手段？什么时候能治好？
现在我们知道，相当长一段时间里，雷特的研究都没有取得突破性进展，幸运的是，现在关于雷特综合征的基因疗法，在美国要开始临床实验了。
那个家长的孩子已经长大了。但雷特综合征有一点好，通过基因检测可以知道，只要母亲身上不携带致病基因，就可以要二胎，这对很多家庭来说是个好消息。所以他们生了第二个孩子，很健康。
很多雷特家长听闻美国要开始临床试验，也开始联系我，咨询怎么在中国开展基因治疗？这是我们跟病人的合作。
在小鼠身上，我们可以做关于自闭症的更复杂的操作，比如基因编辑。
我们有一位博士生，花了四五年时间，在小鼠身上再现了自闭症某个基因突变，然后我们用最先进的基因辑编方法，在小鼠身上把这个突变接近完美地修复了，修复后小鼠真地好了，社交也好了，但还有一些多动的症状在。
但这样的试验什么时候到人身上，还不敢说。
基因编辑
近期，我要回到我的母校上海交通大学医学院，他们将在上海松江建立长三角孤独症研究中心，邀请江浙沪的专家、医生，从临床、基础以及转化三个方面，集中力量做一些有用的事。
基因检测能指导生二胎吗？
首先，基因测序不是治疗手段，是检测手段。而且目前也并不能检测到太多突变基因，即使检测出SHANK3这种基因，对于马上治疗自闭症也没有明确意义。
目前，对大部分自闭症孩子来说，除非是少数明确的致病基因，我们首先建议先积极地做康复，我国基因检测的手段还比较初级，还不能作为治疗的辅助的指标。
基因检测什么时候可以作为治疗的辅助指标，举个例子帮助大家理解。
我们现在对于自闭症的认识，大概相当于四五十年前对癌症的认识。现在我们对癌症是怎样认识的：可以找出每个癌症病人哪些基因发生了突变，找到后用针对该基因的靶向药进行治疗，这样检测基因就有了意义，检——检测完能帮助治疗。实现这个目标，癌症领域花了大概半个世纪时间，不断地积累临床的基因数据，也依赖于大量基础科研工作者的研究。
我们目前的自闭症研究还停留在积累数据的阶段，更多意义是为了找到致病基因。
基因检测指导生二胎大家都很关心的问题，这需要很多专业知识，家长如有这方面的需求，可以到专业性非常强的医院，咨询专业的遗传咨询师。
目前已知的是，通过基因检测，如果父母亲身上没有基因突变，孩子身上发现了新发突变的话，源头大概率是父亲精子里面的基因突变。因为精子是由睾丸内的精原细胞经过无数次复制产生的，每次复制就可能导致一些基因突变。这时最可靠的是看一下父亲的精子里有没有这个突变，如果没有，是可以做遗传咨询的。
自闭症领域的遗传咨询难在，因为没有标准化的流程，很多父母拿着报告去找医生看，一般的医生很难给出比较可靠的意见。它不像眼科、耳科的基因突变非常明确，或者像地中海贫血那样，即便知道以后也不用怕，可以第三代试管避免地中海贫血孩子的出生。现在，自闭症领域只有10%-20%最重要的基因突变，医生是能够明确判断的。
所以我觉得，基因检测肯定还是有意义的，但解读需要额外找医生去看，比较费精力。
怎样看待粪菌移植、经颅磁、重金属疗法、食物过敏？
现在脑长轴的研究是热点，其实，脑长轴不仅跟自闭症，还有像帕金森症也有千丝万缕的联系。很多医院开展了粪菌移植实验，前不久我参加过一个粪菌移植的会议，他们自己也表示，粪菌移植能够改善自闭症的某一小部分症状，但严格地说，“能治愈？”“能很大地改善？”不能这么说。
我的建议是，如果医院是叫你花几万块钱做粪菌移植，千万不要去，这是不对的。对于一个实验性的、还未知疗效的疗法，要家长花几千块甚至上万块，肯定是可疑的。
粪菌移植的一个途径是：通过肠镜，将提取后的菌液打入大肠内。（视频来自新浪微博视频号“山海视频”）
有一些公立三甲医院的临床实验会招募家长，收费可能就几百块，但家长也要明白，粪菌移植不能保证一定对自闭症的核心状况有改善，可能对于消化、睡眠障碍的改善有效，但效果也是因人而异。
经颅磁刺激是精神科的一项干预手段，它本身是非常严肃的脑干预方法，但市面上我看到了太多不靠谱的经颅磁刺激。要知道，孩子即使在医院做经颅磁刺激，也需要很大的线圈才能穿透大脑，国外医院的线圈，像蝴蝶结一样，非常大，这样接收的磁场才能激活大脑某个地方。
现在很多机构的经颅磁就是一个很薄、很小的线圈，你相信它可以激活大脑吗？我觉得很玄。所以即使做经颅磁，也要在严肃的医疗机构的监管下，由儿科医生或精神科医生在的情况下做。现在好多经颅磁都不是在医院里做，我绝对不推荐。
经颅磁刺激
另外，重金属、疫苗都不是导致自闭症的原因，科学上已经明确了。即使查出来某种重金属稍微多了一点，也不会是自闭症的原因。
现在还不知道食物过敏是不是自闭症的原因，但如果孩子有严重过敏的，家长可以去查一查，看看是什么食物出现导致的过敏，避免过敏源对孩子幼年的大脑发育会起到比较好的影响。
总结一下，眼下对于自闭症，没有什么药是神药，现在的实验性疗法越来越多，大家要留个心眼。不管任何方法，只要它声称有效率达30%以上，就可以把它忘记了。
猴子也能自闭？动物实验对群体有什么用？
目前，科学家正在通过动物模型找到自闭症的潜在致病基因，并证明这些基因确实会引起自闭症。
一般用的基因模型是老鼠，但老鼠跟人差距太大，所以我们找了跟人类差不多的灵长类模型，猴子，他们的大脑跟人脑非常像。
转基因自闭症猴，现在已经有祖孙三代了。
2016年，我们的研究团队在国际上率先构建了有自闭症表型的转基因猕猴模型，MECP2转基因食蟹猴表现出多种自闭症患者的症状，如重复刻板行为、社交障碍及升高焦虑水平等，该成果发表在2016年1月26日的《Nature》杂志上，此前，还没有人能够证明猴子身上能够发生自闭症症状。
当猴子携带有人类的MECP2基因以后，会不会像自闭症小朋友一样，不喜欢跟其它小猴子交往呢？大家看到，左边两只正常的小猴子发生了我们认为的猴群里的社会交往行为，它们会坐在一起，我们叫并坐行为，还会互相择毛等。
右边两只是转基因猴，我们想模拟的第一个是社交缺陷，第二个是焦虑缺陷，第三个是刻板缺陷。社交上表现在，这两只猴子有时物理距离会很近、会挨着，但很少会坐在一起、表示出很亲密的状态。焦虑行为表现在，看到人来了，或者人的脸对着它们时，它们会大叫，希望通过叫声吓退你。刻板症状表现在，它会围着笼子不停绕圈，其它事都不干。
后来，我们还给转基因猴做了行为的学习检测，发现，一般的猴子让它学习，会出现两种情况：要么学会，要么没学会。学会了它就有吃的，因此会不停地选对的那个。但自闭症猴子不是，不管有没有吃的，它始终选这个。
这种在自闭症猴子身上再现社交、刻板、焦虑症状的范式，为后面的很多研究提供了经验。这样的实验非常耗费时间，我们前后用了4到5年的时间等待、观察，来证明这些症状是持续的，而不是说一些指标今年有，明年就没了。
后来，我们所里的同事还给自闭症猕猴的大脑影像做了核磁共振，也发现了非常多重要信息，做出计算模型性以后，能够帮助诊断像多动症、强迫症等症状，所以猴子模型的用处还是非常大的。
对于脑疾病的干预 ，我们目前有效的手段并不是很多，在猴子身上，我们更想用来做一些脑刺激。有种干预方法叫“深脑电刺激”，把一种很纤细的电极植入病人大脑。
比如重症帕金森症，很多时候病人肢体震颤以及凝固，上台阶都不行，通过这种深脑电刺激治疗，能显著改善肢体震颤的程度，有效率70%以上，通过纤细电极的植入，戴上一个脑起搏器，一开开关，这种震颤就奇迹般地停止了。而且，现在的脑起搏器做得非常精巧，看不出手术的症状，电极很细，埋在皮下，可以无线充电，也不影响生活。
现在我们跟一些单位合作，希望用他们的脑起搏器，刺激自闭症猴子大脑中的某些核团，看能不能对自闭症核心的社交症状、焦虑症状、刻板症状有些干预作用？
如果有作用的话，深脑电刺激治疗就需要做脑外科手术，在进行临床之前，猴子模型就可以作为工具进行试验。在猴子身上成功的话，再到病人身上使用。
在国外，一些公司做得很激进，基因治疗都等不及上猴子了，直接就上人了。当然这些也是经过医学伦理的，像雷特综合征、像SHANK3这样的突变基因，如果安全可控的话，在人身上直接进行治疗也是一个方向。
国内基因治疗还有多长的路要走？
所有基因治疗的好处是“永久性”，缺点也是“永久性”“不可逆”。患者缺失某个基因，我们把基因递送到大脑去，完美的结果是治好了，但如果治完以后某些方面得到改善，但某些方面产生了一些无法改善的副作用呢？这是没有后悔药的！
这是国内担心的事情，风险太大。听说美国雷特综合征的基因治疗是由一些雷特综合征的家长组织支持的，我觉得这些家长非常了不起，他们愿意做这种尝试，牺牲蛮大的。
现在国外对于SHANK3基因的递送还没有上临床，我觉得如果猴子实验能看到一些曙光的话，上临床也很快，现在的技术平台非常完备，递送基因进大脑的方法已经非常成熟了，但究竟有多少副作用，需要很多尝试。
国内对于比较冒险的疗法，监管机构还是比较谨慎，我觉得也是对的，所以我们现在密切关注国外同行的进展，一般来说，国外会先做一期，一期如果安全性没问题，我们可以保证速度追过他们。
国际上任何一个先进的疗法一旦出现，国内工作者的职责就是赶快在国内研发出类似的方法，甚至比国外更好，不会等到国外已经完全成熟了，做完临床实验三期了，国内再花天价去买，我们希望让国内的患者能用上国际一流的最新药物。
至于到底还要等多久，我们可以把自闭症这个概念拆开。就像癌症，我们现在能说我们攻克癌症了吗？不能，但我们现在对于癌症不像之前那么害怕了，现在可以早筛早检查，可以做基因检测，可以用靶向药，人们对癌症的观念在慢慢改变。
另一方面，我们的靶向药也不是对每一种癌症都有效，有些癌症像胰腺癌还是非常凶险的，而且预后也非常不理想，有些癌症的预后则很好。
我们看待自闭症的基因治疗也应该分开来看，像明确的SHANK3这种，就有可能率先在临床上得到干预，但这还是非常有限的，干预了SHANK3不代表整个自闭症都被干预了，绝大部分还是没有被干预的。
50年以后行不行？这是我们基础科研工作者的任务，一个一个地把这些重要的基因进行尝试，希望不远的未来，能够看到基因治疗、脑起搏器等方法，对于某一类自闭症（不敢说全部）有一些效果。
只要能有突破，我相信对于其它类型自闭症的突破也会越来越多，因为路都通了。从过去的发展来看，这个进度是会越来越快的。请各位家长一定相信，包括我在内的很多基础科学工作者和临床医生，每一天都在为自闭症的研究和临床、干预而努力，我们从来没有放弃过。
以上为仇子龙教授观点，不代表ALSO立场。（部分图源：unsplash）返回搜狐，查看更多
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