加速稳定性试验条件

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2022-09-10 04:45 标签： 稳定性试验

来源：生物医药工程智库

2020年6月，《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2020年版正式上市，2020版三部《中国药典》首次新增了9402《生物制品稳定性试验指导原则》，这是一份第十一届药典委送给生物制品领域的药界人士的惊喜大礼。

生物制品相对比较特殊，一般情况下，很难直接套用化学药、中药类的指导原则进行实际操作，本文从为何要开展稳定性研究？如何开展稳定性研究？等方面探讨生物制品稳定性研究主要内容、存在问题及应对措施。

一、为何要开展稳定性研究？

稳定性研究是直接决定一种生物制品是否能够成为上市产品的关键性研究，稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，是评价药品有效性和安全性的重要指标之一，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。

对于生物制品药品而言，其活性成分蛋白质的分子构型和生物活性的保持都依赖于与其本身所处的微环境，如温度、光照、离子浓度和机械剪切力等存在着密切的关系。

因此生物制品药物应开展严格全面的稳定性研究，目前国内有部分处于新药研发阶段的生物制品企业对于稳定性研究还是重视不够，申报资料关于稳定性研究比较简单，就是汇总一下影响因素试验、加速试验和长期试验的数据，然后简单做一个趋势图，不能给药品有效期的确定提供充分的支持，除在产品研发阶段需要进行稳定性研究，已上市生物制品在稳定性研究常见的缺陷如未在稳定性考察方案在对重大偏差、变更等情况列入稳定性考察内容，生物医药企业以下变更情况建议开展稳定性研究，如:处方变更、西林瓶或胶塞等内包装容器变更、剂型变更、生产变更（包括工艺变更，设备变更、场所变更等）、生产规模变更等；影响安全性或有效性的偏差等情况。

二、如何开展稳定性研究？

稳定性考察应当制定考察方案，本文梳理了2020版三部《中国药典》和2010版GMP通则要求，概述如下：

2010版GMP通则考察方案应当至少包括以下内容：考察批次数；检验方法及依据；检验项目及合格标准；容器密封系统的描述；试验间隔时间；贮存条件；

2020版三部《中国药典》9402《生物制品稳定性试验指导原则》：稳定性试验应制订产品稳定性评价的详细方案。该方案能支持产品建议的贮存条件和有效期。方案应包含证明产品稳定性的试验类别、试验样品、试验项目、试验条件、试验时间和结果分析等内容。

稳定性研究另一常见缺陷是稳定性方案设计不周，2020版三部《中国药典》和2010版GMP通则都要求稳定性考察应当有考察方案，但要求内容不完全一致，如何涉及稳定性方案才能更合规呢？

9402《生物制品稳定性试验指导原则》规定的稳定性方案内容更具有可操作性，包括要素更能体现稳定性考察的关键要素，2010版GMP通则重点强调的是稳定性考察项目及其检验方法，建议制定生物制品稳定性考察方案时至少包括试验类别、试验样品（考察批次）、试验项目（及合格标准）、试验条件（含容器密封系统的描述）、试验时间和结果分析等内容，不能有漏项。

三、生物制品稳定性研究有哪些类别？

按照中国药典2020版要求，我国的生物制品稳定性研究可以分为影响因素试验、加速试验和长期试验，不同的试验类别考察条件、目的和用途是不一样的，主要差别如下表所示：

四、生物制品哪些考察对象需要做稳定性研究？

生物制品稳定性研究考察对象（或称试验样品）主要包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产品也应进行相应的稳定性研究。

本次药典发布的指导原则与原CFDA2015年4月15日发布实施的《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》考察对象略有不同，该版本要求对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物，2020版三部《中国药典》9402《生物制品稳定性试验指导原则》正文其它部分都是使用中间产物的术语，那么是在考察对象故意修订为中间产品还是需要勘误，这个待观察药典委的后续说明；

中间产品和中间产物专业术语是有差距，笔者建议生物制品使用中间产物较合适，2010版GMP通则中间产品是指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品；而原CFDA2015年4月15日发布实施的《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》中间产物是指生产过程中形成的、为下一步工艺所用的物质，不包括原液。

生物制品纯化层析过程中有一些中间产物因不能连续操作而需保存一定时间，需要按照指导原则进行相应的稳定性研究。

五、生物制品稳定性研究有哪些重点考察项目？

生物制品稳定性评价指标较为复杂，应根据不同品种的成分特性开展稳定性实验工作，应尽量使用适当的理化、免疫化学方法对生物制品的活性成分进行定量检测，降解产物的分析也是稳定性试验的重要组成部分，检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由，重点考察项目原则需要考虑以下几个方面：

(1) 检测项目应包括产品敏感的，且有可能反映产品质量、安全性和/或有效性的考查项目，如生物学活性、纯度和含量等。其中生物学活性/效价生物学活性/效价是生物制品稳定性试验中的关键评价指标；生物制品的纯度应采用多种原理的分析方法进行综合评估。

(2) 根据产品剂型的特点，应考虑设定相关的考察项目，如外观、可见异物、不溶性微粒、pH值、注射用无菌粉末的水分、无菌检查等；

(3) 气品添加剂(如稳定剂、抑菌剂)或赋形剂在制剂的有效期内也可能降解，若有迹象表明这些物质的降解对药品质量有不良影响时，应在稳定性试验中加以监测。

(4) 稳定性试验中还应考虑到包装容器和密闭系统可能对样品具有潜在的不良影响，在试验设计过程中应关注此方面。

(5) 为了保证稳定性研究结果的真实可靠，稳定性试验的检验方法应经过方法学的验证，包括但不限于专属性、准确性、精密度、灵敏度等。

六、生物制品稳定性研究考察条件如何考虑？

生物制品稳定性研究应根据研究目的和产品自身特性对研究条件进行摸索和优化，稳定性研究条件应充分考虑到今后的贮存、运输及其使用的整个过程，并考虑根据对各种影响因素（如温度、湿度、光照、反复冻融、振动、氧化、酸碱等相关条件）的初步研究结果，制定长期、加速和强制条件试验等稳定性研究方案，重点考察条件需要考虑以下几个方面：

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中国药典版李笑药典历史沿革版药典简介一部：药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等。新增个、修订个、共计个。二部：化学药品、抗生素、生化药品及放射性药品等。新增个、修订个、不收载种、共计个。三部：生物制品，新增个、修订个、不收载种、共计个。版药典简介四部：制剂通则、检验方法、标准物质、试剂试液和指导原则。制剂通则个、检验方法个、指导原则个、标准物质和试液试药相关通则个、共计个。药用辅料新增个、修订个、不收载种、共计个。原料药物的稳定性药典通则一、概述药物的稳定性：原料药保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。稳定性研究的目的：考察原料药、中间产品的性质在不同环境条件（温度、湿度、光线等）的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。二、药物稳定性研究分类（一）影响因素试验又名挑战性试验贮存条件（二）加速试验（三）长期试验影响因素试验的作用（）了解药物固有的稳定性；（）选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件；（）为加速试验和长期试验条件的确定提供依据；（）了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的选择提供依据。影响因素试验样品的准备置适宜的容器中（称量瓶或培养皿），摊成≤的薄层，疏松原料药摊成≤的薄层；影响因素试验的类别：高温、高湿、光照；高温试验：℃天；第、天样；发生显著性变化：℃进行试验；若℃无显著变化，则不用进行℃试验。高湿试验：恒湿密闭容器；℃、%%、放置天，第天、天取样；需进行吸湿增重试验；吸湿增重%以上：℃、%%；恒湿条件：饱和溶液%３饱和溶液%光照试验：照度、放置天，第天、天取样。特别要注意样品外观的变化！！！二、药物稳定性研究分类（一）影响因素试验又名挑战性试验贮存条件（二）加速试验（三）长期试验（二）加速试验在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品的稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性。（二）加速试验条件：℃℃、%%；时间：个月；、、、、个月末取样检测；如在个月内试验不符合要求或发生显著变化，则应在℃℃、%%同法进行个月试验。（二）加速试验的时间表：人用药品注册技术要求国际协调会，是由欧盟，美国，日本的政府药品管理部门和药品研发生产部门共同发起的。~是关于稳定性的所有技术和要求（二）加速试验对温度敏感的药物（需在冰箱℃冷藏保存）的加速试验可在℃℃、%%的条件进行试验；需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。二、药物稳定性研究分类（一）影响因素试验又名挑战性试验贮存条件（二）加速试验（三）长期试验（三）长期试验长期试验是在接近上市药品规定实际贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，更能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。（三）长期试验条件：℃℃、%%（也可在常温条件下）；取样时间：、、、、、、、、、第一年每个月末一次，第二年个月末一次，以后每年末一次；对温度敏感药物在℃℃；温湿度的确定国际气候带（）：基于这种分类，表明大约有%的全球药品市场位于温带或亚热带气候，在指南指导原则中的气候Ⅰ、Ⅱ，已经作为标准贮存条件。三、药物稳定性研究涉及的要素（一）样品的批次和规模影响因素试验采用原料药进行；若试验结果不明确应加试个批号的产品；加速试验、长期试验采用批中试以上规模样品进行，以能够代表规模生产条件下的产品质量。（一）样品的批次和规模原料药：合成路线、方法、步骤与生产规模一致，应能满足其稳定性试验所要求的用量。批量应达到中试规模的要求。（二）、对样品包装的要求影响因素试验时是否带包装应基于试验的目的，一般先采用不带包装进行试验。加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致；原料药采用模拟小包装，所用材料应与大包装一致（三）、考察时间点的设置：加速。。。。。长期。。。。。对环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。（四）、考察项目的设置：根据产品特点和质控要求，选取能灵敏反应稳定性变化趋势的考察项目。包括物理、化学、生物学和微生物学等；选择在药品保存期间易于变化、可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目；试验结果的判断稳定性研究中如果发生显著变化，则应改变条件再进行试验。显著变化性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度、晶型、水分等超出标准规定；含量测定超出标准规定；有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定；结晶水发生变化；（五）对分析方法的要求：依据已上市产品的信息及国家药品标准经过充分验证；专属性、准确性、精密度、灵敏度。稳定性试验的一般程序试验前准备（选批、文件、条件、检测项目设置等）放入（包装、标签、记录等）日常监控（日常登记、仪器异常登记）样品提取记录的填写中间各次的数据分析数据的评估（包装，贮存，运输有效期等）稳定性期间设备（恒温恒湿箱）故障如何处理？紧急通知相应人员或供应商进行处理，记录故障现象。贮存的样品按以下方式处理）启动备用设备）启动其他应急措施委托有资质的第三方负责样品的贮存。但需要有委托合同。降低贮存条件相应的贮存时限可相应延长，并记录，并更新稳定性计划降低贮存条件℃%条件下的样品可以逐步地转移至℃%，℃%，℃自然环境湿度，℃%，℃自然环境湿度℃%条件下的样品可以逐步地转移至℃自然环境湿度，℃%，℃自然环境湿度℃%条件下的样品可以转移至℃自然环境湿度℃%条件下的样品可以逐步地转移至℃%，℃自然环境湿度，℃%，℃自然环境湿度如果稳定性研究中长期试验做了年，加速试验是否有必要做？答：加速试验能估算在非加速条件下更长时间内的化学变化，同时估测短时期内超过正常贮存条件时对稳定性的影响。而长期试验结果无法说明短时期内超过正常贮存条件时对稳定性的影响，故无法替代加速试验。

中国 药典 2015 中的 药物 稳定性

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　　利用在异常条件下，药物降解加速的原理，在短时间内考察药物的稳定性。加速试验有温度加速试验、光加速试验、湿度加速试验等。对于湿热敏感药物，用化学动力学理论，根据温度对反应速度影响的规律，广泛采用加速试验法。此法是在较高的温度下进行实验，以预测药物及制剂在室温条件下的稳定性。同时也给下列工作带来方便：（1）新产品的处方筛选或改进处方和制备工艺；（2）确定产品的稳定性、预测有效期：（3）确定处方中个别原料的投料量；（4）在原料改变时作各批产品稳定性的相关试验。

　　加速试验测定的有效期为暂时有效期，应与留样观察的结果对照，才能确定产品实际的有效期。

　　经典恒温法为加速试验中最常用的，其理论依据是阿仑尼乌斯的指数定律，其对数形式为：

　　1、选择温度：温度必须高于室温，通常选择5个温度，如40、50、60、70、80℃或50、60、70、80、90℃等，试验温度小则实验结果误差大，采用恒温箱或恒温水浴作为恒温试验的设备。

　　2、样品处理：将样品分别定量放在不同温度的恒温箱中，每隔一定时间取样进行含量测定。取样时间根据药品的稳定性而定，可长可短；取样次数根据实验精确程度的要求而定，一般一个温度下取4-7次；将测定的各组数据及时记录并整理。

　　3、求反应速度常数：按含量测定结果与时间关系，以含量对取样时间作图或以含量的对数对时间作图，确定反应级数，由直线斜率求出各温度下反应速度常数。

　　4、求室温下的有效期：药物的有效期通常以药物降低10%所需要的时间来表示。

　　将求出的各温度下的反应速度常数取对数，再对绝对温度的倒数作图得到一条直线，将直线推至室温，可求得室温下的速度常数，再求得室温下的药物有效期。

　　本法使用说明：（1）本法适用于热分解反应，且活化能在10-30kcal/mol之间，活化能过高或过低皆不宜使用；（2）本法选择的各温度下，其降解反应的机理应不变，机理改变时不宜用；（3）体系的物理状态不变，一般使用于均相体系（如溶液），得到的结果较为满意；（4）必须有比较灵敏、选择性好的分析方法；（5）试验温度不得少于4个。

　　此外，还有简便法、分数有效期法、线性变温法、Q10法、活化能估算法等。

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