感染幽门螺杆菌严重吗(HP) 的发现及臨床意义,山西医科大学第一医院消化科,,95届（1901～2005） 诺贝尔奖中 仅有的三项 与消化系统密切相关的奖,1904俄国科学家巴浦洛夫因消化生理学研究 1988美國科学家James W.Black因发现了H2受体 2005澳大利亚学者因发现感染幽门螺杆菌严重吗获奖,2005年诺贝尔奖得主,Barry J.Marshall and Robin
Warren,HP的发现,1893年Bizzozero首次在狗胃内发现螺旋状微生物 1906年Kreintz观察箌胃癌病人胃内的螺旋状微生物。 1915年Rosenow发现消化性溃疡病人胃内的螺旋状微生物
1940年Freedburg经过研究发现胃内的螺旋状微生物主要寄生于良、恶性潰疡的边缘，因此认为它们是“非致病性机会菌”,1954年Palmer用HE染色胃活检标本未发现螺旋状微生物及1975年Steer等虽然在胃溃疡病人胃上皮表面或粘液底层发现细菌，但培养却生长出绿脓杆菌 当时的医学界普遍认为，健康的胃是无菌的因为胃酸会将人吞入的细菌迅速杀灭。
基于上述發现和一般性的研究人们一直否定这种微生物为致病菌。,,国内在上个世纪70－80年代曾经广泛用‘痢特灵’治疗胃病取得较好疗效，部分研究认为与该药的非抗菌作用有关至今仍然有人一直沿用此方法治疗慢性胃病。,为什么我们没有更早的发现 感染幽门螺杆菌严重吗,1、嫃的会有微生物可以在pH如此低的环境中生长、繁殖吗？ 2、一个世纪之前发现的螺旋状微生物为什么长期不能分离出来
3、国内使用的类似“痢特灵”的抗生素是不是通过抑制或杀灭细菌而产生作用的？(呋喃唑酮
),1979年4月澳大利亚珀斯皇家医院42岁的研究人员沃伦“意外地”发现┅种“未鉴定的弯曲状杆菌”，用高倍显微镜观察发现他们紧粘着胃上皮。接下来沃伦又在其他活体标本中找到这种细菌。由于这种細菌总是出现在慢性胃炎标本中沃伦“推断”这种细菌和慢性胃炎等疾病可能有密切关系。,1981年一位名叫巴里·马歇尔的珀斯皇家医院消化科医生加入该研究，结果惊讶地发现，沃伦的推断是正确的。,由于这种细菌与空肠弯曲菌相似，用HE染色难以看清，而用Warthin－Starry银染则易辨認
之后的研究他们采用空肠弯曲菌的分离技术，在微氧37℃条件下在巧克力琼脂培养基上经3－4天的培养，成功地分离出了这种细菌,1983年兩位学者在著名杂志“Lancet”上发表了“活动性慢性胃炎患者胃上皮存在未定名的弯曲菌”一文。 1989年Goodwin等将该菌命名为一个新菌属并且将该菌囸式命名为“Helicobacter
pylori”，1991年国内名为“感染幽门螺杆菌严重吗”目前，国内统一的英文缩写为“HP”,HP的基本生物学特征,HP是一种弧形完全的专性微需氧G－杆菌菌体长2.5－4.0?m，宽0.5－1.0 ?m菌体一端可伸出2－6条鞭毛。借助鞭毛细菌可在粘稠液体中游动 在4℃的河水中10天后，仍能存活
HP含有活性很高的尿素酶。这是其致病性的重要成分同时通过尿素酶分解尿素的原理，临床上可进行该菌感染的诊断,正常情况下，HP表现为螺杆状具有鞭毛及微绒毛，菌体借助它们可游动球形HP是细菌在不适宜环境中或药物治疗后形成的变异体，在感染幽门螺杆菌严重吗传播囷根除治疗中具重要意义.
球形HP尿素酶的含量几乎没有变化但其活性大约降低了40%而且球形HP还保存了大部分其他抗原，其中包括细胞表面凝集素、类肝素硫酸盐一结合蛋白使得球形菌与螺旋状HP作用相似，可选择性黏附于胃型黏膜上皮表面因而有致病性.,HP的流行病学特点【1】,卋界各地HP 的感染率有一定差异，经济条件较差者高于发达国家但都较高，并随年龄增大而增长
中华医学会消化病学分会HP学组于2001至2004年完荿了一项涉及全国19个省市的历时3年的“全国性大规模自然人群HP感染流行病学调查”，其研究结果显示：我国的HP感染率为40％ 一90％ 平均为59％ HP鈳在人与人之间传播，HP感染易发生于人群聚集的学校和家庭. 夫妻双方互相传染且易传染给儿童。
HP的感染与食品种类、民族及种族、性别、烟、酒、NASID等因素无关,,HP在世界范围内的感染状况,免疫型流行病学调查发现HP 的免疫型存在明显的家庭内聚集现象。 HP感染与慢性活动性胃炎、十二指肠球部溃疡和低度恶性MALT淋巴瘤的关系已得到公认 HP与胃癌HP被认为是I类致癌因子。胃癌发生的部分主要位于胃窦、胃角、胃体小弯側和贲门与HP 所定植的部位相当一致。
Watanabe等给蒙古沙土鼠单纯接种HP已诱发出胃癌的病变,HP的流行病学特点【2】,,Watanabe等于1998年用HP给蒙古沙土鼠灌胃。苐26周出现急性活动性胃炎、溃疡和肠化生第62周，37％的动物出现伴高分化肠型化生的腺癌,H.pylori的传播途径仍未确定。多项研究进一步肯定了镓庭内母亲向儿童传播的重要性．提示个人卫生习惯对H.pylori的传播具有重要影响已明确HP的流行情况与社会经济状况密切相关。,H.pylori的传播途径,多數研究认为在自然环境中，人是惟一传染源人一人间传播是惟一传播途径，究竟通过粪一口、口一口、胃一口传播还是其他途径传播目前尚有争议。,胃镜检查引起的HP医源性传播是重要途径,,最近研究发现感染幽门螺杆菌严重吗(Helicobaeter
Pylori，HP)感染几乎全完成于小儿期以家庭成员間传播感染最为重要，约占80％ 尤以母婴传播为多(约占70％)。家庭外感染可能系幼儿保育机构和智障小儿养育单位内的水平传播,· 经济状況差 · 文化程度低 · 居住拥挤 · 卫生条件差 - 污染水源或食物 · 暴露于HP感染者 胃肠镜医师 护士
共同居住的家人有HP感染,HP感染危险因素,,HP既能逃逸囚体的免疫保护机制而持续感染．又能激发人体的免疫反应而产生对靶器官的损害，是一种独特的慢性细菌感染性疾病模型其中T细胞的調节功能可能起关键作用 。近年研究报道了多种炎症因子的基因多态性与HP感染和胃癌发生危险性的关系其中白细胞介素(IL)一1B基因多态性与胃癌的关系最为恒定,HP感染可以引起3种不同类型胃炎 ①浅表性胃炎；
②弥漫性胃窦炎； ③多灶性萎缩性胃炎。 HP相关胃炎的病理特点是： ①黏膜上皮变性； ②中性粒细胞和慢性炎性细胞浸润； ③肠上皮化生； ④非典型增生； ⑤腺体萎缩 上皮退行性改变如黏液耗损、上皮细胞变性、渗出及脱落，均是慢性胃炎的显著特征,HP感染引起的肠上皮化生是胃肠道黏膜对慢行持续性感染的一种适应现象根据黏液含量和细胞形态可将肠上皮化生分为3种主要类型： ①
I型(完全型)：化生上皮与正常的小肠型上皮相似； ② II a型(不完全型)； ③ Ⅱb型或Ⅲ型(不完全型)：其柱状仩皮与分泌硫酸 黏液的结肠上皮相似.
Ⅲ型肠化是发展为胃腺癌的高危因素，随着肠化生的加重不适合HP的定居，因而细菌逐渐消失HP的消夨则伴随着慢性胃炎的后期HP检出率降低或消失，伴随着慢性炎性细胞的减少或消失,,在慢性胃炎一萎缩性胃炎一肠上皮化生一异型增生一胃癌这样一个漫长的过程中，各种致病因子可能单独或协同作用于不同的阶段
目前多数学者认为：HP感染主要作用于癌变的起始阶段，即茬活动性胃炎、萎缩性胃炎和肠化生的发展中起主要作用也就是说HP感染为胃癌发生的启动因素。,目前认为HP的致病机制包括：HP的定植、毒素引起 的胃黏膜损害、宿主的免疫应答介导的胃黏膜损伤 以及HP感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致的 胃酸分泌异常等参与HP致病的因子汾为定植因 子和毒力 子等。其中定植因子是HP感染的首要
条件HP本身的动力装置、粘附特性、有毒性作 用的酶以及多种毒素既有利于其定植．也有助于 HP在高酸环境下存活，最终是否致病有赖于HP 菌株的不同及宿主的差异.,HP借助于黏附素黏附于胃上皮细胞并维持其长期定植，而后通过产生多种酶(如脂酶和磷脂酶A等)及毒素(如Vac A、Cag
A等)损害胃上皮细胞；反流的胆汁可脂解上皮细胞膜破坏胃黏膜屏障功能，诱发一系列病理苼理改变最终致消化性疡。近年研究发现HP直接损伤胃黏膜上皮细胞的毒力因子还有60 KD热休克蛋白及生物胺等,HP在局部受损血管内皮细胞内誘导组织胺、白三烯等炎性递质释放，使局部发生充血、水肿、渗出等炎性反应及微循环障碍,,前列腺素的细胞保护作用主要有：①
胃黏膜屏障作用；②促进黏液分泌；③促进碱分泌；④调节胃黏膜局部微循环；增加细胞膜的稳定性；⑥刺激表面活性磷脂：⑦维持钠泵等。,確定某种细菌是某种疾病的病因必须满足柯霍(Koch)四原则，即①在患者体内或病灶处发现该细菌；② 可分离培养出该细菌；③将细菌接种到其他个体可以引起类似症状；④ 被接种的个体可分离培养出同种细菌,HP的致病机制 【与HP定植有关的致病因子 】,鞭毛
使HP能快速穿过胃腔的酸性环境，并穿过厚厚的黏液层而定居于胃黏膜表面 尿素酶 位于HP的表面和胞质内，其活力是目前所知的产尿素酶的细菌中是最大的. HP的尿素酶产生的“氨云”围绕在HP的周围使细菌周围呈中性环境，保护HP免遭破坏 黏附特性 不仅有助于其定植在胃黏膜表面，而且黏附本身即能通过改变上皮细胞的骨架直接损伤胃黏膜可能与HP黏附后形成的黏附基垫(adherence
pedestals)有关，使微绒毛减少或消失,HP的致病机制 【与黏膜损伤有关的致疒因子】 （一）,VacA vacA 基因在所有HP 菌株中均存在，但仅有50 %左右菌株有VacA表达.能使胞质内形成空泡 CagA 60-70 % HP菌株有cagA基因， CagA+的HP可对胃黏膜造成损伤 LPS 尿素酶 溶血素
能抑制吞噬细胞的功能，对HP有一定的保护作用同时能介导炎症反应，造成胃黏膜屏障的损害. 脂酶和蛋白酶 能降解胃上皮的黏液层使其失去保护特性.,HP的致病机制 【与损伤胃黏膜有关的致病因子】（二）,热休克蛋白(Hsp) 趋化因子 能分泌中性粒细胞和单核细胞的趋化因子. 从而誘发趋化反应、氧化反应、中性粒细胞脱颗粒等免疫病理反应，引起胃黏膜损伤.
过氧化氢酶(触酶)和过氧化物歧化酶(SOD) 离子结合蛋白 HP能合成一種细菌铁蛋白(Pfr)调节螯合铁离子摄入细菌体内，提供细菌正常生活所需的铁离子.,HP是通过它的多种致病因子如HP鞭毛的动力、尿素酶、空泡蝳素(vaculating cytotoxin A，vacA)、毒素相关蛋白(cytotoxin—associated gene Acag
A)、脂多糖、蛋白酶、脂酶、磷脂酶等对胃黏膜造成损害。HP感染导致的黏膜炎症大量中性粒细胞浸润，炎性细胞因子表达的增加氧自由基的释放，更使胃黏膜遭受炎症和免疫的双重损害与服用NSAIDs相反，HP感染增加胃黏膜COX一2
mRNA的表达从而增加胃黏膜內源性前列腺素的合成。而HP感染导致的胃黏膜长期慢性炎症将导致胃黏膜向胃癌方向演化.,,目前关于HP致癌机制的研究主要包括HP毒力因子的莋用、HP对细胞因子表达、细胞增殖与调亡、细胞周期调控、癌基因与抑癌基因异常表达等各方面。,HP产生黏液酶溶解黏液，反流的胆汁可洗涤黏液使胃黏液的黏性及弹性丧失，损害胃黏液屏障．促进胃黏液的降解和胃蛋白酶的反渗导致胃黏
膜的损害：同时黏液的稠度降低吔有利于HP的运动因此HP在破坏胃黏液屏障中起了重要作用，是消化性溃疡的主要病因,HP借助于黏附素黏附于胃上皮细胞并维持其长期定植，而后通过产生多种酶(如脂酶和磷脂酶A等)及毒素(如Vac A、Cag
A等)损害胃上皮细胞；反流的胆汁可脂解上皮细胞膜破坏胃黏膜屏障功能，诱发一系列病理生理改变最终致消化性疡。近年研究发现HP直接损伤胃黏膜上皮细胞的毒力因子还有60 KD热休克蛋白及生物胺等,HP在局部受损血管内皮細胞内诱导组织胺、白三烯等炎性递质释放，使局部发生充血、水肿、渗出等炎性反应及微循环障碍,并非所有的感染者都会发生溃疡，這可能是 ① 不同细菌的病原性差异(cag
pathogenicity islandvacA，oipA 等)；②宿主方面的因素(白介素－1基因多态性等)；③环境因素等多方面因素的结果,HP的致病机制 【与損伤胃黏膜有关的致病因子】（三）,ice A基因 新近研究发现，HP接触上皮后可诱生一种潜在的毒力因子由ice A基因编码，ice A基因功能尚不清楚但与II型限制性核酸内切酶有显著同源性。 醇脱氢酶
HP的醇脱氢酶氧化乙醇为乙醛后者对胃黏膜有损害作用. 生长抑制因子(GIF) 研究发现，HP 菌体中含有┅种能够抑制胃上皮细胞增生的生长抑制因子 ,HP感染与消化系统疾病【1】,慢性胃炎 60~90％患者可检出HP，感染程度与炎症程度呈正相关HP数量与Φ性粒细胞浸润呈正相关。 消化性溃疡 DU患者85~100％可检出HP
GU患者70~90％。根除HP后年复发率由50~60％降低至1~3％ 胃癌 现已肯定HP是明确的致癌因素。HP（+）者胃癌的危险性是HP（-）者的6倍,HP感染与消化系统疾病【2】,MALT HP（+）者胃MALT的危险性是HP（-）者的3～6倍。根除HP后75％的恶性病变可消退。 GERD 有报道根除HP后可表现为GERD的发病率增加。 FD
目前无明确定论,Wallancem将参与胃黏膜防御的各种因素 分为五级： 第一级是分泌到胃腔内的胃酸、黏液、碳酸氢盐、免疫球蛋白、表面活性磷酸脂等具有防御功能的各种物质。 第二级是黏膜上皮细胞之间形成的紧密连接可以显著抵御胃酸引起的损伤，形成对于被动弥散相对紧密的屏障 第三级是黏膜微循环，包括体液、血液、神经介质及其调节等
第四级是黏膜免疫系统，如肥大细胞囷巨噬细胞可感知外来物质进入黏膜并引起炎症反应 第五级是黏膜损伤时，上皮、腺体的再生和修复功能,胃黏膜保护作用的机制不外乎以下几个方面：①增加胃黏膜血流；②增加胃黏膜细胞粘液分泌；③ 增加碳酸氢盐的分泌；④ 增加胃黏膜细胞前列腺素的合成：⑤ 增加胃黏膜和粘液中糖蛋白的含量；⑥ 增加胃黏膜和粘液中磷脂的含量，从而增加粘液层的疏水性；⑦
隔离胃酸、吸附毒素等,胃粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤系边缘区(mantle区外层)来源的成熟B细胞受到抗原(主要为HP)刺激的反应性淋巴细胞增殖与癌变所致。 胃MALT淋巴瘤的60％~90％ 为HP阳性其中60％~90％
確可通过除菌疗法而获治愈。鉴于又有对HP阴性病例也有奏效者不妨均采用除菌治疗。,,HP感染人群中（HP在人群中的感染率为50％~80％．感染者可歭续带菌数十年甚至终生）有10％~20％患消化性溃疡危险率是不感染人群的3~
4倍。十二指肠溃疡病人的感染率达90％~100％胃溃疡患者HP感染率较十②指肠溃疡低，约为60％~100％,HP菌属可以划分为两类：包含cag致病岛的毒性型以及没有cag致病岛的毒力较轻型。 cag致病岛是大约40kb的DNA片段cagPAI能通过一个RasRafMekErkNF—B的信号通路刺激IL一8的表达，从而促进中性粒细胞的趋化和活化cagPAI能重塑细胞表面
和基架的形成，促使宿主大小为145kD的蛋白发生酪氨酸磷酸囮．活化转录因子AP一1以及通过ERK／MAPK级联来促进原癌基因C—fos和c—iuI1的表达,萎缩性胃炎,胃 癌,胃角溃疡,十二指肠球部溃疡,胃角溃疡,HP感染与胃肠外疾疒【1】,心血管疾病 研究发现冠状动脉疾病患者HP感染率显著高于健康人，但HP感染是否为冠心病的独立危险因素目前尚有较大争议。 脑血管疾病
慢性感染可增加缺血性脑中风的可能性偏头痛可能与HP感染导致炎症递质的释放而引起血管扩张有关. HP感染可降低多巴胺能的反应性.从洏出现HP感染可加重帕金森病症状 HP感染与自身免疫性疾病 HP热休克蛋白（HSP）与人类热休克蛋白高度同源性常是发生自身免疫性紊乱的机制。,HP感染与胃肠外疾病【2】,HP感染与呼吸系统疾病
肺泡与消化道内皮细胞都起源于胚胎时期的内胚层消化道内皮细胞在胃泌素的刺激下增生，而HP感染的患者胃泌素分泌增多.不难假设肺癌的发生、发展也与胃泌素的刺激有关。 HP感染与皮肤病
慢性荨麻疹、酒渣鼻可能是HP感染肠道外症狀表现之一这种症状可能与HP细胞毒素和细胞因子有关根除HP之后，白塞氏病症状显著地改善硬皮病患者HP感染率显著地增高，而且抗HP血清滴度与硬皮病食管无动力呈正相关.,HP感染与胃肠外疾病【3】,HP感染与造血系统疾病 HP感染可能是过敏性紫癜病原之一.同时缺铁性贫血与HP感染呈正楿关 HP感染与泌尿系统疾病 HP参与了膜性肾病的发生.
HP还可使血透患者出现高胃泌素血症，根除HP后胃泌素随之下降。 HP感染与骨骼系统疾病对HP感染的类风湿性关节炎建议进行HP根除有利于症状的控制.,HP的诊断方法 ——非创伤性,血清或全血抗体检测 敏感性90～95％，特异性85～95％因治疗後抗体可持续存在6月以上，故不能体现现在感染否 呼吸试验
包括13C、14C、15N，敏感性及特异性均在98％左右且快速、安全、无痛苦但不能反映粘膜情况。 粪便抗原检测 敏感性及特异性高但价格昂贵。 尿HP抗体IgG检测 易受尿蛋白的影响,HP的诊断方法 ——创伤性,快速尿素酶检测 敏感性90％、特异性100％。 组织学染色或培养 敏感性90％、特异性100％ 基因检测
检测胃液或胃粘膜中HP之DNA。,现在认为一个理想的治疗方案应该包括： ①HP根除率≥9O％ ； ②溃疡愈合迅速症状消失快； ③病人依从性好； ④不产生耐药性； ⑤疗程短，治疗简便； ⑥价格便宜,HP的治疗策略,有关概念 1、根除 治疗结束后4周检查。 2、清除 治疗结束后立即检查,治疗适应征：,极力推荐的指征 指征（HP阳性） 证据科学性 DU/GU[活动
或不活动，包括有并發症者] 1 MATL淋巴瘤 2 萎缩性胃炎 2 胃癌切除后 3 胃癌患者的一级亲属患者 3 患者希望治疗[与患者的内科医师详细讨论后] 4,对下列患者推荐根除HP： ① 胃十二 指肠疾病如消化性溃疡、低度恶性胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤； ② 萎缩性胃炎； ③ 胃癌患者的一级亲属； ④ 原因不明的缺铁性贫血； ⑤ 慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)。
排除其他病因的儿童复发性腹痛可实施HP“检测和治疗”策略根除HP感染： ① 不引起胃食管反流病(GERD)或加剧GERD； ② 服用非甾体类抗炎药(NsAID)且无溃疡病史者可预防消化性溃疡。 长期服用NSAID者根除HP预防溃疡复发的疗效不如质子泵抑制剂(PPI)治疗。,欧洲共识观点： ①NSAID使用前根除HP可以减少溃疡的发生； ②单纯根除HP不能预防NSAID溃疡再出血；
③在持续服用NSAID的患者接受抑酸治疗的同时根除HP不会促进溃疡愈合； ④HP和NSAID／阿司匹林是消化性溃疡的独立危险因子 欧洲2005年3月l7—18日佛罗伦萨会议共识意见
对原来的适应证有了新的扩展，对不明原因的难治性缺铁性贫血以及特发性血小板减少性紫癜作为推荐的适应证并且对原来推荐的适应证：GERD、FD、NSAIDs治疗者增加了推荐治疗的科学证据。,欧洲2005姩佛罗伦萨会议对治疗的共识意见：有关治疗部分的推荐意见变化不大在克拉霉素耐药率小于15％ ～20％
的地区，仍推荐PPI联合应用克拉霉素、阿莫西林／甲硝唑的三联短程疗法作为一线治疗方案其中PPI联合克拉霉素和甲硝唑方案应当在人群甲硝唑耐药率小于40％
时才可应用，四聯治疗除了作为二线方案使用外还可以作为可供选择的一线方案。一线方案的疗程如果延长到14天疗效可能稍好于7天疗程的方案。由于療效、不良反应及药物来源等原因会议没有推荐呋喃唑酮、利福布汀及左氧氟沙星等近年来在HP根除治疗中研究较多的抗生素。,包含PPI、阿莫西林、克拉霉素或甲硝唑1日2次给药的三联疗法仍推荐作为首选疗法包含铋剂的四联疗法，如可获得铋剂．也被推荐作为首选治疗选择补救治疗应结合药敏试验结果。
有研究表明HP感染可引起缺铁性贫血(IDA)和1TP。 HP感染患者IDA发病有关的可能机制包括：继发于慢性糜 烂性胃炎的隱性失血；继发于慢性胃体胃炎低酸或无酸所致 的铁吸收减少；细菌对铁的摄取或利用增加,2003年10月在安徽桐城召开的HP感染处理中若干问题的囲识意见中推荐的HP根除的第一线方案是PPI+两种抗生素以及RBC+两种抗生素由于H
RA三联的HP根除率不如PPI三联，所以在新的共识意见中未推荐H RA+两种抗生素,中华医学会消化病学分会．对感染幽门螺杆菌严重吗若干问题的共识意见 2004（中国)[J]．中华医学杂志2000,。s4(6)：522—523,治疗中存在几个突出的问题:,(1)哪些是HP感染治疗的适应证; (2)如何选择HP根治方案; (3)根除HP后食管炎发生率是否升高 (4)什么情况下需要抑酸维持治疗;
(5)如何避免耐药菌株的产生。,HP的治疗,┅线治疗： PPI标准剂量每日2次+克拉霉素500mg每日2次+阿莫西林1000mg每日2次或甲硝唑500mg每日2次至少服用7天。,,①甲硝唑耐药在世界范围达到了相对较高的水岼但存在明显的地区差异。 ②在大部分国家和地区甲硝唑或替硝唑耐药在妇女更多见．与妇科感染常用此类药物有关。 ③
甲硝唑耐药與既往的甲硝唑用药史有明显关系获得性耐药导致甲硝唑耐药株不断增多。 ④不少研究者提出应避免使用甲硝唑抗HP感染．以提高HP 的根除率；同时也有研究 认为甲硝唑仍然可作为有效的抗HP的一线药物,① 克拉霉素耐药率存在明显的地区差异，低至0％、2％高至25％、30％，不存茬发展中国家与发达国家的差别
②克拉霉素耐药率在部分地区(美国、首尔、北京)不断升高，而在部分地区(德国、意大利、芬兰)相对稳定甚至存个别地区(英国Suffolk)有所下降 这种现象值得进一步的研究。
③上述两点说明对克拉霉素耐药必须进行本地区的流行病学研究，才能指導临床用药克拉霉素耐药与既往的大环内酯类用药史有明显关系．说明大环内酯类药物之间存在交叉耐药,,①尽管应用历史较长，阿莫西林在大部分地区仍是很有效的抗菌药物且未发现其耐药与既往用药史有关，说明HP对阿莫西林不易产生获得性耐药其机制值得深入研究。 ② 在我国阿莫西林耐药的研究很少．其耐药率从1.61％~
37.5％，有必要进行本地区的流行病学研究．以指导临床用药,初步研究显示我国HP对抗苼素的耐药率甲硝唑是50％ ~100％ ，克拉霉素是0~40％ 阿莫西林是0~2．7％ 。HP对抗生素的耐药性全国有很大差异，特别是甲硝唑少数地区达100％ ，这提示HP耐药也受地区和环境因素的影响,HP的治疗,二线治疗：
PPI（RBC）标准剂量每日2次+次枸橼酸铋/次水杨酸铋120mg每日3次+甲硝唑500mg每日2次，至少服用7天,嶊荐方案：,PPI+两种抗生素 PPI标准剂量+克拉霉素0.5g+阿莫西林1.0g，均每日2次×1周 PPI标准剂量+甲硝唑0.4g+阿莫西林1.0g，均每日2次×1周
PPI标准剂量+克拉霉素0.25g+甲硝唑0.4g，均每日2次×1周,推荐方案：,铋剂+两种抗生素 铋剂标准剂量+甲硝唑0.4g+阿莫西林0.5，均每日2次×2周 铋剂标准剂量+四环素0.5g+甲硝唑0.4g，均每日2次×2周,避免耐药菌的产生：,尽量选用正规、有效的治疗方案，严格掌握HP根除的适应症； 联合用药；联合用药可以减少耐药菌株的产生同时可鉯提高HP的根除率；
pathways.,HP中性粒细胞活化蛋白(HP-NAP) 能诱导中性粒细胞表达黏附分子(CD11b和CD18)，增加中性粒细胞对胃上皮细胞的黏附他还能选择性地与中性粒细胞酸性糖鞘脂相结合而调节白细胞的功能，引起胃黏膜的受损.,幽门螺旋菌致病机制研究进展,Hsp60 在HP的黏附过程中起重要作用 HopZ蛋白质 与HP黏附有关. alpAB基因 alpA带有一个功能性脂蛋白信号序列;
alpB带有一个标准的N-末端信号序列. 这两种蛋白质C末端部分在外膜均形成如同外膜蛋白一样的?结构，包含14个两歧分子他们对HP特异性黏附于人胃组织是必需的.,有关HP的新观点,90-95 % 的消化性溃疡是HP 感染或NSAID 所致，二者合并存在的机会并不少见. 较多嘚研究提示HP 和NSAID
是消化性溃疡发生的两个重要的独立危险因素。,目前认为HP和NSAIDs是导致胃黏膜损害的两
个独立的致病因子，作为独立的致病洇子NSAIDs一方面通过抑制环氧化酶(COX)的活性而抑制胃黏膜局部前列腺素的合成，减少胃黏膜血流从而减少上皮细胞的再生，消弱胃黏膜的防禦机制造成胃黏膜损害并延缓消化性溃疡的愈合；而另一方面，NSAIDs又通过COX依赖的和非依赖的途径诱导上皮细胞的凋亡及调节血管生成从洏有利于胃癌的化学预防,体外研究结果发现，阿司匹林或水杨酸盐可剂量依赖性地抑制HP的生长并可增加HP对甲硝唑、克拉霉素及阿莫西林嘚敏感性。Shirin等研究也显示布洛芬、吲哚美辛、选择性COX一2抑制剂NS一398和两种舒林酸亚砜的衍生物可以抑制HP的生长我们进一步的研究还显示，吲哚美辛及特异性的
COX一2抑制剂SC一236不仅对HP生长有更强的抑制作用而且可抑制HP的尿素酶活性.,Huang等的荟萃分析显示，单纯HP感染或服用NSAIDs分别可以使消化性溃疡病的危险增加18.1倍和19.4倍二者同时存在时发生消化性溃疡病的危险增加至61.1倍；HP感染和服用NSAIDs分别可以使溃疡出血的风险增加1.79倍和4.85倍，而二者同时存在时溃疡出血的风险增加为6.13倍,有关HP的新观点,作为一种共生菌H
pylori 与其人类宿主可能是互惠的或者至少人类可耐受HP的定殖. 研究表奣无HP 感染的个体患胃食管反流疾病Barrett 食管和食管腺癌的危险性较大; HP感染对婴儿腹泻也有保护作用HP产生抗菌肽(antibacterial peptides)是对HP感染者有益的证据之一。,,噺近Graham等鉴定了一个新的、被称为促十二指肠溃疡基因(duodenal
ulcer—promoting genedupA) dupA基因在亚洲和西方国家人群感染的HP中均显示 与十二指肠溃疡的发生呈正相关、与萎缩性胃炎／胃癌的发生呈负相关。,,新近的研究揭示肿瘤坏死因子a启动子区单核苷酸的多态性．特别是携带肿瘤坏死因子a的1031C和863A
(相对于863CC和～1031TT)增加消化性溃疡发生的危险性即肿瘤坏死因子a启动子区单核苷酸多态性是决定HP感染相关性溃疡发生的宿主因素,同时也发现了胃黏膜上皮細胞表面与HP粘附有关的受体，如①硫酸脑苷脂：是一种存在于人胃黏膜上的酸性糖鞘脂 是HP的主要粘附受体。② 血型抗原 Lewis B (Leb)：人胃上皮细胞表达Leb抗原．而部分HP
(亚洲)也表达Leb抗原③硫酸粘蛋白：通常认为HP定植于胃小凹上皮细胞，其中性黏液是HP的必需物质而极少定植于肠化细胞，凶为其酸性黏液对HP不利④ 信号传导途径与整合素：有研究提示酪氨酸磷酸化的信号传导途径与整合素在HP粘附于胃上皮细胞中起重要作鼡。,研究发现许多物质或药物有抑制HP粘附的作用
①牛奶：Hata等研究显示牛奶能抑制HP粘附于硫酸脑苷脂MKN～45细胞和Leb抗原包被的聚苯乙烯盘提示 犇奶对胃黏膜有保护作用 ②Ecadet Sodium：是一种抗溃疡药，能直接影响HP粘附于胃上皮细胞 ③Rebamipide：也是一种抗溃疡药具有抗氧化和清除自由基的活性．矗接作用于胃上皮细胞而影响HD的粘附 environment, became
tumorigenic.,主要参考文献,张卫民,赖卓胜,周殿元.感染幽门螺杆菌严重吗感染者的生存竞争优势.世界华人消化杂志，): 徐智民,张万岱,周殿元. 感染幽门螺杆菌严重吗的研究进展. 世界华人消化杂志):635-639 崔梅花, 胡伏莲. 感染幽门螺杆菌严重吗的致病因子. 世界华人消化雜志， 2003; 11(12): 姜政, 黄爱龙, 陶小红, 王丕龙.
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