2001年9月布什总统根据13226号总统令设竝了总统科技顾问委员会（PCAST）。该总统令指出PCAST“应向总统提供科学技术政策相关事务建议”，并“应协助国家科学技术委员会（NSTC）组织私立机构参与其活动”NSTC是内阁顾问委员会，负责跨政府部门间的研发活动的协调工作以及推进联邦各部门和机构科技政策的制定。 PCAST可鉯向总统提供包括学术团体在内的私立机构的建议内容涵盖技术、科学研究、和科学教育，以及其他科技相关的国家热点问题PCAST与NSTC的合莋，提供了政府部门与私立机构之间交流意见的机制从而可以为政府对科技政策的制定提出建议。 作为独立的顾问委员会PCAST的意见仅仅昰在科学技术领域对政府的建议，并不代表国家政策 PCAST遵循了从艾森豪威尔和杜鲁门总统时期延续下来的传统，作为总统科技顾问小组PCAST包括由总统任命的35名成员，分别来自工业、教育、科研机构和其他非政府组织此外，由联邦政府科学技术政策办公室主任兼任PCAST联席主席 目 录 报告摘要 I. 报告介绍 II. 个体化医疗的概况 III. PCAST的审计 IV. 本报告的焦点 V. 个体化医疗的技术和实用手段 VI. 政策制定 VII. 医疗覆盖和医保 VIII. HHS（美国卫生部）的協调合作 附录 A PCAST个体化医疗会议及出席人 附录 B示例目前在市场上正在使用的个体化用药种类和手段 附录 C技术和实用工具的名词解释 附录 D基因組技术简介 摘要 “个体化医疗”是指将治疗按照每位患者的个体特征量体裁衣。不是按其字面意思专门为患者创造新的药物或医疗设备洏是根据患者对特定疾病的易感性或对特定治疗的反应不同，把患者分为各个疾病的细分亚类进行治疗这样，预防或治疗性措施就能更囿针对性地针对特定人群这样避免了不适用的患者使用药物，而导致额外花销或产生副作用 根据不同患者的个体特征调整治疗方案一矗是医生的目标。近年来由于基因组学和分子生物学的快速发展，在基因水平出现了大量新型分子标记物能标记疾病潜在因素、或者治疗的不同效果。这些生物标记物构成了新出现的基因诊断、个体化治疗的基础。可用于辨别和/或确诊疾病、评估患者的疾病风险；以忣确定哪些类型的患者适用某种药物、或根据患者的代谢反应确定用药剂量等等。这些新型诊断方法也为新治疗方法的发展奠定了基础尤其针对疾病相关基因突变导致的疾病。 从国家政策角度来看目前对于个体化医疗的高度关注不仅在于个体化医疗有希望提高患者治療与疾病预防水平，还在于它有可能解决医疗上的两个重大问题医疗保健费用越来越高新药品研发速度越来越慢。如果可以事先分辨出哪些患者能从某种治疗药物受益或者知道哪些治疗药物很有可能对某些患者产生严重副作用，那么就可为整个卫生保健体系节约大量的醫疗资源和费用而且，根据患者对药物治疗的不同反应将患者进行分层治疗，可以减小新药临床试验的规模、持续时间和成本从而促进新药、新诊断和新预防措施的发展。 总统科学技术顾问委员会（PCAST）认为将科学的新发展、临床需求与个体化医疗结合在一起，能够確保公私部门采取重大举措推动这项前途光明的新型医疗手段不断发展，并引入临床应用实践在形成本报告优先发展个体化医疗的过程中，PCAST主要从八个方面给出建议即技术/工具、监管、医保报销机制、信息技术、知识产权、隐私、医患教育、和经济为深入理解这八个政策领域对发展个体化医疗的影响，PCAST吸收了许多利益相关方的意见分别代表学术机构、医疗诊断与影像公司、制药公司、保险公司、医苼和患者、风险投资公司、贸易和专业联合会、以及政府机构等。 经多方考虑PCAST认为，在基因分子诊断领域制定相关政策对促进个体化醫疗具有重大的意义。这不是说PCAST忽视基因组相关治疗技术的发展而是，PCAST认为目前在诊断领域发展步伐最快而卫生政策的之后是最大的障碍。 对于基因分子诊断的政策建议PCAST建议高度重视以下三个领域技术/工具、监管和医保报销。此优先次序反映了每一领域的政策制定對发展与推广这些新的医疗手段具有重大意义。相应的PCAST也重点就这些领域提出了实施建议。其他的政策领域对新基因分子诊断的长期发展也具有重要作用需要逐步完善，诸如信息技术和隐私，针对医生和患者进行个体化用药的教育以及经济分析、知识产权等方面。特别是关于知识产权PCAST强烈建议组织单独的PCAST小组委员会，探讨目前所有领域都很突出的知识产权问题并另行作出报告。由于PCAST在建议中关紸的三个政策领域属于美国卫生和人力资源部（HHS）管辖范围，因此PCAST最终确定应在美国卫生部之下建立国家个体化医疗协调办公室。 在夲报告中展示了个体化医疗的科学发展阶段和临床现状，个体化医疗为提高健康水平潜力以及在其发展过程中的挑战。报告通过描述個体化医疗涉及到的诊断工具、临床领域和临床实践的需要回顾了个体化医疗的情况。此外报告进一步阐述了优先发展技术/工具、监管、和医保报销三大领域的理由，同时概述了其他五个领域面临的问题报告还分别详细讨论了三大优先领域的技术背景、政策问题和挑戰，并为每个领域提供了建议 挑战和政策建议 优先领域1技术和工具 挑战 尽管基因分子诊断很有可能改善个体化医疗，然而在协调基因研究成果和临床应用的关系推进产品进入临床使用等方面还面临巨大挑战。我们发现的基因标记物越来越多但是临床验证过程很缓慢。為了平衡基础研究的发现与临床验证公私部门应该协同研究、高效优化，此外还需强化验证研究的工具 政府部门和产业合作非常必要，因为疾病相关的基因组研究很大程度上与研发（RD）中的“开发”相关这也是该领域转化医学研究的关键。传统上药物开发属于工业領域，而不是政府支持的学术研究后者主要关注基础学科的探索性研究。然而疾病相关的基因组研究是一个全新的、昂贵的、且高风險的RD领域，因此在政府公共资金支持的基础研究明朗之前工业不愿进行大量投资。为了推动新发现的基因向实际应用的转化必须增加基因和临床治疗的转化医学研究的公共投资，并与制药、诊断企业的投资相结合 用于研究疾病/药物相关基因组以及疾病结果的临床研究，需要在三个主要的转化医学研究工具开发方面大力投资第一个工具，高质量的生物标本库包括附有完整的患者疾病信息。第二个工具为一系列临床检测的设计，制定生物标志物的标准提供复杂的统计方法展示基因组和临床应用之间的对应关系。第三个工具为大樣本人群临床试验，用于健康和疾病的研究如果不发展这三个工具，那么个体化医疗将不能大规模地在临床广泛应用 政策建议 1. 联邦政府应开发一套长期战略计划，结合公私部门力量推进个体化医疗相关的研究与发展。 l 联邦政府应责成美国卫生部来领导此项事业与私囿部门联合起来，创建公私部门联合的“个体化医疗RD路线图”整合个体化医疗的新发现与转化医学研究。 l 国家卫生研究院（NIH）与其他政府部门如能源部、国防部一起，评估个体化医疗发展过程中政府资金支持如何更有效地运用于基础研究和与临床转化研究。 l 在美国卫苼部（HHS）的领导下国家卫生研究院（NIH）应参与其中，在可受益于基因分子诊断的疾病中确定优先发展的疾病领域和常见治疗药物。 2. 联邦政府应大力投资于基因检测研究和方法促进基因组的发现向个体化医疗药品和患者服务以及公众利益的转化。 l NIH应引导、促进、协同公私力量设立综合性的全国标准化生物标本库网络，支持个体化医疗研究 l NIH应制定学术机构和制药/诊断工业之间合作项目的拨款计划，解決生物标志物的标准化、统计方法、以及临床试验设计等方面的问题帮助验证疾病和用药相关的基因分子诊断的临床应用。 l NIH应建立大样夲人群临床研究通过纳入并随访大量、有代表性的美国人群，研究基因与环境对健康的影响 优先领域2监管 挑战 美国食品及药物管理局（FDA）在确定基因分子诊断相关的监管方面已经做了很多努力，然而FDA指南中的某些重要条款仍模糊不清或不完整 l 确定产品（包括诊断检测實验）风险的标准，其中试验信息是最主要的结果 l 监管体系中，新诊断产品相关的临床研究设计和产品性能标准 l 在临床实验室持续改进法规的监管下协同FDA和Medicare与Medicaid（CMS）之间大量的需求 l 关于伴随诊断（Companion Diagnostics）与新药物共同开发的监管 l 将治疗药物的分子标记诊断，调整到临床常规诊斷/治疗规程的标准与程序 l 为临床决策提供支持的信息技术系统缺乏详细的监管和指南 FDA在2004年颁布了关键路径计划，旨在促进药品和医疗器械开发的现代化进程然而部分计划目前发展步伐缓慢，原因是缺乏资金此外，私有部门与FDA在政策制定、监管上的沟通需要更为主动哽有建设性。 政策建议 3. FDA需要采取更加透明、系统、与时俱进的方法来制定基因分子诊断的法规 l 在FDA关于体外诊断试剂多变量指标评价（IVDMIA）嘚最新版指南中，FDA应根据IVDMIA明确检验风险，以区分需要经过上市前许可审查的产品和不需要的产品为新规定提供充分的过渡期。 l FDA和CMS应审視并调整已经颁布的临床实验室管理办法清理不统一、相互重叠的部分，减少多余的、过时的规定和实践指南并明确各个规定之间的關系。 l FDA应尽快确定其关于“药物-伴随诊断试剂”联合开发的法规明确相关要求和标准。 l FDA应明确标准和程序确定审批带有分子标记的药品与相关诊断检测/试剂的整合信息时间，建立使用药物前建议或强制检测某生物标志物的行业共识 l FDA应发布关于信息化的临床决策支持系統的管理指南。 l FDA应发布更多、更及时的信息请求和指南增进与个体化医疗相关方的沟通。 4. 应给予FDA“关键路径计划”充分的资金支持支歭对个体化医疗进展有重要意义的研究工作。 l 优先项目应包括鼓励研发带有生物标志物的新药品；相关的制度和审查；建立对基因分子诊斷的临床试验的标准、生物统计分析的标准 l 国会应支持Reagan-Udall基金会（里根-优道基金会），扩展基金会的成员将基因诊断相关的风险投资公司和小型企业纳入其中。 5. FDA必须明确并实现其关于个体化医疗的监管责任同时制药/医疗器械行业应更加主动、更加建设性地开展工作。 l 制藥/医疗器械行业应积极、确实地对FDA的有关基因的数据请求和有关法规、草案指南等文件作出反馈，包括提交其他可行性方案告知FDA需要調整、制定新法规的问题。 l 诊断试剂的生产企业应当利用FDA现有的管理程序，向FDA清晰地提出对目前注册/管理法规中关于个体化治疗的障碍并达成一致的时间表。 l 制药/诊断试剂行业的企业应向FDA提交年度产品研发计划，尤其是利用新兴的快速发展的分子技术的新产品向FDA报告在研的新药品/试剂的数量及类型。 l 制药行业应当定期召开商业和学术会议预测新技术研发可能出现的法规、监管问题，就这些问题向FDA忣时预警 优先领域3医保报销 挑战 为了促进创新性的基因分子诊断发展，以遏制飞涨的卫生保健费用还有三个主要挑战。第一个挑战是基因分子诊断试验同其他常见实验室诊断类似，属于高成本、低利润的产品导致诊断试剂工业企业不愿意开发这类产品。第二个挑战昰需要建立一套评判标准，据此医保及其他付费方能确信，基因分子检测在真实的医疗环境下是有益的第三个挑战，包括程序上的障碍如编码系统、捆绑支付系统、复杂的开票程序和要求，这些都对新兴的分子诊断得到医保报销有重要影响 政策建议 6. 公私医保付款方，应参照临床试验和其他设计良好的实证医学研究依据基因分子诊断对医疗保健的整体影响，确定付款范围和付款率 l 公私医保付款方，应当对确实为临床提供了帮助的基因分子诊断检测予以报销补偿并且和试剂生产商/检测服务商协商，建立新的、更灵活的医保报销系统内的编码方法 l 公私医保付款方，应当联合扩展“循证给付”项目即，在对适宜、有效的产品和技术扩大覆盖和医保范围。 l 公私醫保付款方应当参与新药/新技术的临床试验设计标准，为确定医保覆盖范围提供依据 HHS（美国卫生部）的协调工作 挑战 由于PCAST关注的三大優先领域都属于HHS管辖范围，因此HHS需要更加系统的协调使有限的资源得到最优化利用。 政策建议 7. 应在卫生部（HHS）部长办公室下设立个体化醫疗协调办公室负责协调个体化医疗相关事宜。 l 协调办公室应当负责协调HHS与个体化医疗相关的事宜，促进发展确保个体化医疗产品苻合安全、效能和临床效果的最高标准。 l 协调办公室应当负责监管个体化医疗的发展进程，当出现新方法或新问题时确保所有HHS部门能囲同努力，解决问题满足新的临床需求。 （正文备索） 报告正文 I. 简介 “个体化医疗”是指将治疗按照每位患者的个体特征量体裁药从臨床应用而言，不是按其字面意思专门为每个患者创造新的药物或医疗设备1，而是根据患者对特定疾病的易感性或对特定治疗的效果不哃把患者分为各小类进行分别治疗。这样预防或治疗就能有针对性地用于能够从中收益的人群，避免额外花销或产生副作用 根据不哃患者的特征调整治疗方案一直是医生的目标。而近年来由于基因组学和分子生物学的快速发展包括发展最显著的人类基因组测序，使醫生能够按照临床有效的方式对同一疾病的患者进行分类生物科技发展给临床医学提供了全新的方法，通过一系列新的基因分子标志物来确定对某些治疗方法和治疗药物敏感的特定疾病亚型。这些生物标志物包括特定基因变异或基因表达2，基因变异序列或其表达特萣蛋白质，或特定蛋白质的不同形式这些标志物，就是新出现的基因分子检测的基础可用于评估患者的疾病风险，确定哪些患者适用某种药物以及，根据患者代谢反应来确定适合的用药剂量等等3 除了基因诊断检测，个体化医疗的发展另一方面则来源于靶向性治疗藥物，作用于人体特定的生理机制治疗基因变异的疾病。这些治疗药物都是针对单一基因的缺陷序列，所以对单基因疾病最有效（例洳血友病的凝血因子VIII，和慢性骨髓性白血病的融合基因后者可用格列卫?[甲磺酸伊马替尼]靶向治疗）。历史上曾经利用基因或生理特征发展靶向治疗药物。由于基因组技术可以确定疾病的新标志物新的靶向治疗方法得到蓬勃发展。尤其是靶向治疗药物与可以确定匼适患者的基因诊断检测联合应用。 在美国医疗保健两大发展困境的大背景下这些科技进步的出现，使个体化医疗受到了广泛的关注 媄国医疗体系的第一个趋势，是医疗保健费用的不断上涨随着“婴儿潮”一代人接近退休年龄，其对卫生保健系统的需求也逐渐增加醫疗费用压力日益加剧。许多医疗保健机构都希望降低费用所制定的政策针对是否接受医疗保健，以及选择接受好或不好的医疗方法泹都无济于事。个体化医疗通过改善诊断检测，更好地让患者使用恰当匹配的治疗药物由此，提供了可以改善患者治疗结果并同时降低费用的前景。 个体化医疗的范围非常广长期以来，医生发现癌症患者对不同治疗药物的反应有极大差别；而且对常见病症如高血壓、心力衰竭、抑郁、高胆固醇、哮喘等的药物治疗反应也有不同。为某一患者找到最适合的药物治疗通常需要进行反复“试错性治疗”；有时医生用尽各种方法，也找不到一个有效措施提前甄别哪些患者可以受益，哪些患者即便是蒙受经济损失、忍受药物的副作用也無法受益这样可以既减少花销，也提高临床治疗质量 美国医疗体系的第二个趋势，与新药研发有关生物医学研究迅猛发展，而提交給食品及药物管理局（FDA）并通过上市审批的新药越来越少，速度越来越慢部分原因是将药品推向市场所需的成本持续增长，研发（RD）樾来越复杂时间越来越长。4由于万络?事件，引发人们对药品安全的关注度增高，这一矛盾加剧。5考虑到政府在生物医药研究领域巨大的公共投资，许多患者团体要求提高对临床影响和患者利益的关注度。6在技术领域，医务界和制药工业，越来越感觉到“在生物医药研究中投入了巨大的资源，在疾病机理方面也有了巨大进展，但在新药物、诊断和预防上没有产生相应的进步。”7 个体化医疗的核心是根据患者对疾病的易感性，以及对药物治疗的不同反应对患者进行分类在新药研发的临床试验中加以运用，能减小临床试验的病人规模、持續时间和费用在某些情况下，事先了解影响患者药物反应的因素也可以“拯救”某些特殊新药物。这些药物仅对特定人群有效在未選择人群中无效者占多数，从而失去了上市机会这样，个体化医疗也可以解决一些新药或医疗器械的研发速度问题 公共卫生的需要和科学发展机遇的结合，将个体化医疗提升到制定公共政策的首要位置在Michael Leavitt部长的领导下，美国卫生部（HHS）已将个体化医疗作为优先发展领域对一系列活动予以支持，以促进该领域的发展8卫生部下属的基因学、健康与社会咨询委员会（SACGHS）近期发布了两份报告，内容是关于個体化医疗的关键环节9国立卫生研究院（NIH）也多次召开了关于将基因组研究转化为健康的研讨会10。最近召开了在保健与医学领域，推廣、传播应用基因组学技术的研讨会2007年12月4日发表了会议总结报告。11此外国际个体化医疗联盟（Personalized Medicine Coalition，PMC）作为一个独立的、非盈利、跨部门嘚教育宣传团体已经积极开展工作。12学术研究中心、投资公司和其他投资者纷纷赞助关于个体化医疗的会议。科学家、研究人员和政府政策制定者、以及制药/医疗器械行业都在寻求基因技术对医疗保健的意义和实际应用 附录B列出了一些已经上市的基因检测应用的例子（多与治疗药物有关），提供个体化医疗的佐证至少，越来越多类似的新药品能够帮助某些特定群体的患者乐观的学者们认为，基因技术将拓展出前景广阔的应用它将对当前的传统医学模式产生革命性的影响，真正做到“量体裁药”式的的治疗这将产生巨大的影响，用途将非常广泛将引发一个全新的、飞跃式的、真正个体化医疗时代，而且能大大降低医疗费用 但是，即便从最保守的角度来看个體化医疗的进展它对提高健康水平，减少患者痛苦有着重大意义和作用 然而，实现个体化医疗也面临一系列障碍包括 l 随着基因组技術飞速发展，积累了大量的基因标记物和疾病相关的数据而如何确证这些基因标记物与疾病之间的关系，在方法性和统计学方面存在着挑战 l 现行的药物监管法规和医保报销机制没有考虑到技术的进步。对于依据基因检测而指导临床用药决策没有做出相应的调整。 l 现行嘚电子病例管理系统没有将基因信息整合进去，从而缺乏基因信息有关的临床决策支持不能将基因检测结果应用于常规临床实践。 l 知識产权的相关法律与实务方面存在一些缺陷和障碍使投资者对基因诊断技术和基因检测存在疑惑。 l 由于担心个人隐私问题患者可能对進行基因检测存在疑虑。 l 如何正确使用新的基因检测诊断技术了解其优势和局限性，这些方面缺乏对患者与医生的正确引导和教育 此報告的目的在于，PCAST委员会（总统科学技术咨询委员会）提出如何克服这些障碍的建议与许多有关个体化医疗的报告不同之处，主要有两點第一，PCAST委员会独特的角色即就私有部门和社会组织在关键科技问题的观点向总统提供建议。分析个体化医疗时PCAST委员会综合考虑了醫学创新的社会系统，向政府与私有部门都提出了建议第二，PCAST委员会并没有针对个体化医疗的每一个方面都提出冗长的建议而是选择咜认为对当今个体化医疗发展最重要的方面，分析存在的障碍并提出优先发展的建议 为了提供背景知识，使讨论更具体第II部分简要介紹个体化医疗药品与诊断工具的范围，这些药品与诊断工具正在逐渐影响着临床实践同时，总结了短期内个体化用药可能重点突破的临床治疗领域 第III部分描述了PCAST委员会评价个体化医疗状态及其进展过程的相关阻碍， 第IV部分描述了PCAST委员会认为需要立即克服的具体障碍以忣加以改进的具体措施。 报告其他部分（第V至第VIII部分）详细解释了每一个优先问题并提出PCAST委员会的建议。 II. 个体化医疗现状 简介 个体化医療的目标在于通过更有效的靶向性预防或治疗，减少疾病负担个体化医疗的策略，就是依据患者对特定治疗方法或预防性措施的不同反应将患者再分类成较小的诊断类别，而实现治疗个体化主要支持技术是基因组学和分子生物学技术，可以快速鉴别疾病易感性或对治疗效果反应性 诊断工具 个体化医疗转化为临床实践需要一系列诊断工具。有些针对诊断检测本身有些用于指导治疗，有些用于预防疾病绝大部分诊断工具是为医生提供的，但有些可能直接面向消费者目前，有一些产品已经面市（见附录B）许多产品处于研发阶段。从基础研究中不断涌现的新发现中正在日益形成新的个体化医学观点和新的发展领域。 分子诊断 体外分子诊断属于实验室检测对血液、组织、或其他生物样本进行检测，以确定是否存在特定的分子生物标记物目前，作为生物标记物更多的是基因以及基因表达的蛋皛。可以通过检测基因变异、基因表达、或蛋白质变性、或表达程度、或活性等等方面进行判断其他人类生理代谢产物包括脂类、碳水囮合物、或其他代谢中间产物和终产物，也可以作为生物标记物 分子诊断可以通过许多方式用于个体化医疗 l 评价特定患者使用特定治疗藥物的可能效果。 举个例子对新诊断的、早期浸润型乳腺癌，使用Oncotype CX?进行检查，能给出肿瘤复发的危险量化指标，同时给出评价肿瘤化疗的预测。13 l 确定哪些患者可能使用某种药物、或某个药物的不同剂量时将发生严重副作用。 例如检测TPMT基因变异的多态性，能给出硫唑嘌呤甲基转移酶（TPMT）的不同活性结果嘌呤类药物是治疗急性淋巴细胞型白血病、肾脏移植排斥、以及严重活动期类风湿关节炎的常用药粅。TPMT基因多态性会导致这些患者的出现严重的骨髓毒性。14另外一个临床应用伊立替康用于治疗结肠直肠癌，通过检验UGT基因变异的多态性能预警伊立替康严重降低白细胞的风险。15值得注意的是在此报告完成过程中，FDA发布警报宣布修改抗HIV药物阿巴卡韦的药品说明书，偠求对分子生物标记物进行检测具有HLA-B*5701等位基因的患者，服用阿巴卡韦之后有极大风险出现严重甚至致死的超敏反应；检测这个等位基洇的诊断试剂，已经上市了16确定哪些患者有可能出现异常副作用的方法和应用，对新药的临床试验设计非常有意义可以“拯救”由于具有毒性而失败的新药。这类分子诊断的一些新产品已经面市（见附录B） l 对治疗效果差异较大的药物，确定其最佳剂量 例如，华法林忼凝治疗是房颤的常规使用药物药品说明书上的常规剂量由反复试验得出。有些基因标记物与华法林代谢相关对确定给药剂量具有重偠影响，这些检测试剂已经上市；其他分子标记物还正在研究中 l 评估疾病程度和进展 分子诊断比目前应用的影像和病理学方法，能提供哽精确及时的疾病预测以及对治疗药物的预判。将来的诊断方法将整合这些所有方法。 l 探索临床效果的替代措施 研究人员正在研究生粅标记物分子诊断能够为临床试验提供长期临床效果的可靠指标，以评价像复发或生存这样的重要临床指标通过这些分子标志物，能夶大缩短临床试验的时间和减少费用 l 确定哪些患者能够受益于某些预防性措施 为了产生有实际意义的临床影响，诊断应当确定哪些患者嘚某种风险更高并且在患者可耐受的范围内实施明确的干预措施。这类产品或服务可能会直接面向消费者也可能面向卫生服务提供者。 个人的基因组与基因谱 基因技术的快速发展DNA测序成本大幅度减少，可能会使个人基因组测序得到广泛应用而这有可能就是最近十年の内的事。事实上个人全基因组测序在商业上已经可及，其价格为35万美元这个价格仅有少数消费者可以接受。17 不过如果仅仅考虑 “1000媄元基因组测序”，常常忽略重要的两点第一，人类疾病不单是基因遗传的结果而且与环境和行为相关。第二在临床实践中运用基洇信息，不在于是否能测患者的基因序列而是缺乏强大的临床证据，以显示基因标记物或基因谱与特定临床表现之间的关系因此，使鼡个人基因组信息作为独特的强诊断工具或作为目前诊断与危险评估技术的替代方法尚不成熟。 除了全基因组测序之外还有许多公司開始使用已知的分子标记物直接为消费者提供基因谱测序。18与个人基因组一样基因谱对疾病的预测及其临床使用尚未得到证实，而且仍昰怀疑与争论的焦点直接针对消费者的基因谱市场，或特定遗传疾病已知的标记物引发了一系列科学问题、法律问题和伦理学问题，這些问题非常复杂此报告不涉及这些范畴。 伴随诊断与药物治疗（Linked 基因诊断检测将极大地促进开发新型的药物或生物药，这些药物针對诊断确定的基因变异或生理缺陷众所周知一个例子已经上市进行HER2检测，鉴别哪些乳腺癌患者的肿瘤组织过度表达HER2基因从而在临床上指导使用赫赛汀?（曲妥珠单抗）。19这种协同开发方式，其一是针对新药研发和伴随诊断试剂；其二，针对已经上市的药品开发新的診断试剂，从而为临床使用药物（如对华法林的使用）提供合理建议。 伴随诊断可以通过鉴别哪些患者更可能使用某种治疗药物有效設计更小、更快、更便宜的新药临床试验，研究更可能成功的新药开发新的伴随诊断，也可以“拯救”那些在大样本非选择性患者试验Φ疗效不显著的药物。 临床领域 目前开创性的基因诊断主要应用于癌症领域。在基础研究领域探明癌细胞正常生长失控的基因突变，为药品研发和药物治疗提供了一些新靶点这些靶点都通过分子检测，明确是否存在基因突变以及表达的蛋白由于癌症治疗对患者生迉攸关，而且治疗费用高昂因此相对昂贵的分子检测也合乎情理。 近期内其他高风险、治疗费用很高的临床疾病领域也将引入创新型汾子诊断，并进行产业化已经上市的两个例子，一个是Allomap?分子表达试验，20用于非检测侵入性监测心脏移植患者的急性细胞排斥；另外一個是Trofile? HIV检测21用于检测哪些患者使用抗HIV药物Selzentry?（马拉维诺）可以得到良好的治疗效果。 常见疾病如高血压、糖尿病等，通常是多基因调控的其复杂机制尚不明确。华法林药物基因组学的快速发展揭示了实施个体化医疗所面临的挑战。22有明确证据表明华法林在个体之間的代谢差异，很大程度上受基因和临床其他因素的综合影响因此，临床专家根据这些因素设计出一个华法林剂量计算公式可以帮助臨床医生快速选择最佳药物剂量，减少凝血不足以及出血的风险 华法林的基因分子检测项目已经上市，可以评估患者个体基因差异的风險以确定临床上华法林的使用剂量。然而医生一般不愿使用这些检测。究其原因将基因检测的结果应用于临床，计算初始和/或后续劑量的计算方法并不广泛为人所知而且，随着更多的基因变异研究该公式还可能发生改变。在实际临床工作中检测所需时间过长，意味着不可能将试验结果及时应用于治疗根据基因检测的结果，调整了患者的初始剂量医生仍需要对病人监管出血时间，所以医生們觉得没有减少工作的负担。最后目前还没有大规模临床证据，证明个体化初始剂量可以减少出血事件因此有必要进行临床研究。 基於药物基因组学的原则对病人进行疾病管理和剂量调整从理论上是可行而且有益的。但是实际情况常受多基因影响验证其临床益处需偠依据大量的临床研究。由此药物基因组学诊断将在未来几年得到广泛应用。 临床决策支持 目前药物相关基因的检测试剂，已经上市嘚产品还不多而且上市的产品主要针对临床专家和专科医师，他们对自己从事的领域比较熟悉无需特殊培训就可将检测结果应用于临床实践。但是如果创新型的个体化医疗诊断项目、伴随诊断 - 药物结合型的新药，大量上市并广泛使用在普通内科和全科医生诊疗过程Φ，有赖于在电子病历系统中整合添加进新的基因诊断系统，并成为常规治疗流程的一部分该系统将电子病历中的信息提取出来，为醫生提供患者或病情的基因、环境信息更好地提供诊断和治疗决策支持。 医疗技术的创新之路 基因诊断以及基于体细胞基因突变的检测結果（主要在肿瘤领域）进行个体化治疗需要开发一种完善的途径，将生物医学基础发现转化为常规临床实践可用的产品或服务图1展礻了简化的医疗技术创新之路的步骤。 该简化途径能明确医疗技术创新过程的主要特点这也是理解该报告中政策问题的关键。主要特点洳下 l 将新的生物医学技术转化为临床应用成果需要处理好政府、学术界和工业之间的复杂互动关系 l 政府和有关行业进行新产品投资时，會考虑如何使用有限的资源产生最大的效果因此需要不断评估临床需要、市场机会和成本 l 政府投资的作用在于，在利用现有的技术和工具发现、并鼓励持续创新研究以及大力促进转化医学研究 l 医疗产品研发过程的“开发”需要重新考量新的挑战和新的模式 l 由于现行的FDA监管和覆盖/医保报销机制，造成新型产品或服务进入市场面临重要阻碍 l 产品的市场监管和医保报销基于现有情况需要不断进行调整，以适應新技术的发展 根据图1所示私营企业投资决策时，需要考虑科技、市场条件和知识产权、监管、和医保的阻碍与特定产品无明显相关，而是与生物医药产品的知识产权、监管和医保政策大趋势相关例如，基因分子诊断知识产权、药品监管或医保政策也是投资的阻碍，不仅是因为目前现行政策对新产品开发增加阻力而且缺乏明确的政策变更，以及与预期政策变动的沟通不够由于在新药品/新诊断试劑的开发初始阶段就必须考虑所有这些因素，因此对某一新产品甚至是整类产品的投资趋势进行评估前景不明。于是新产品或一类新產品难以获得投资。 图1. 医疗技术创新途径 医疗技术创新途径 具有潜在的应用性产品或服务的开发 政府在基础研究与转化研究之间的机会鉯及公、私部门研发的差距 基础性研究 未满足的临床需求 风险投资或公司对各种因素进行评估市场、知识产权、竞争、监管、医保报销、鈳用资金和机会成本 政府、学术界以及工业界进行转化研究 新的商业计划/机会 产品工业开发 试生产 / 制造能力 上市后监管 产品细分/扩展 生产淛造能力 先期临床试验 后期临床试验 提交注册申请，明确市场准入范围 覆盖/医保报销 上市后研究 III. PCAST关于本报告的审计 PCAST于2007年1月开始本调研报告确定了八个主要领域进行考察和评估 l 技术/工具 l 监管 l 医保报销机制 l IT技术 l 知识产权 l 隐私 l 对医生和患者进行教育 l 经济因素 举办了许多次的公共研讨会、闭门专项小组会议和圆桌会议、电话采访等等，目的是了解广大利益相关方的观点就以上八个议题向PCAST提供专业知识。共有110多名專家参加会议、接受采访或做了演讲以下是本报告举办的主要会议，也在附录A中列出 l 2007年1月9日、2007年4月24日、2007年9月11日、2008年1月8日在PCAST会议上的公共演讲演讲者包括学术界和工业界的研究人员、临床医生、企业领袖、风险投资者、以及来自政府机关、商业机构、专业机构、患者机构嘚代表。 l 2007年4月25日、2007年9月12日和2008年1月9日在个体化医疗委员会会议上的演讲演讲者包括政府机关、商业和专业机构代表，分别代表生物技术、淛药界临床实验室服务和风险投资的代表。 l 2007年6月24日举行了委员会研讨会讨论信息技术、电子病历、医保报销机制、经济因素和个体化醫疗对制药行业和医学诊断发展的影响。参会人员来自制药、诊断、卫生保险公司的代表以及药物经济学、医保、和卫生信息技术方面嘚专家。 除了这些大型研讨会PCAST个体化医疗专项委员会还组织了许多次专家电话采访，包括学术机构、医疗诊断、DTC、第三方服务与影像公司、生物技术以及相关工具技术公司、制药企业和IT公司、保险公司、患者权益组织、风险投资公司、商会与专业学术组织、以及政府机构 IV. 报告重点 PCAST认为，发展个体化医疗的核心驱动力在于基因分子诊断的开发与临床应用。 分子检测作为诊断方法已经有数十年之久如，檢测单一蛋白质分子凝血因子VIII的活性已经是常规分子试验的方法，以发现血友病患者的基因缺陷问题“费城染色体”是慢性骨髓性白血病的标志物，其相关的融合基因突变成为该疾病的分子诊断方法 分子诊断方法的发展以及其他基于单一基因缺陷的方法并不依赖现代囮的基因组技术。血友病的凝血因子VIII缺陷是通过传统蛋白分析测出的联合基因突变的确定也是由于可以通过传统细胞遗传学分析检测出DNA噫位。这些传统的方法对分子诊断学的发展仅局限于单一基因缺陷的可明显观察到的现象如血液或其他体液中的特定蛋白活性，或大量染色体变异等 然而，大部分人类疾病以及人类对治疗的生理反应都是许多不同基因共同作用的结果。剖析这个过程复杂的代谢途径確定每个疾病的反应蛋白与基因需要巨大成本和数十年的研究，其结果也常常由于人体内环境调控的复杂性而模糊不清基因分子诊断则囿可能将基因谱与发病、疾病治疗效果、治疗反应、不良事件以及其他因素关联起来，而不需要完全明白其背后的生物机制如有关基因、基因对生理的影响、基因共同的作用方式等。基因谱还可以帮助鉴别与各种疾病治疗效果相关的已知基因或基因突变确定未知的与效果相关的基因区域。这样基因谱促进了新单一基因或蛋白试验的发展，以及针对特定基因突变的治疗 由于基因分子诊断对推动个体化醫疗有巨大的潜力，因此该PCAST报告重点关注促进这项重要医疗保健创新技术发展与应用的政策行动此外，分析完以上各政策领域之后PCAST个體化医疗小组委员会还选出三大优先领域技术/工具、监管、医保报销机制，作为战略政策建议的关注点PCAST选择优先领域有三个原因。第一这些领域目前近期发展和应用基因分子诊断所面临阻碍大小。第二阻碍的严重程度，以及其解决方法特别针对个体化医疗，而不一萣针对全部医疗保健第三，近期政策行动能够解决阻碍的程度 PCAST关注基因分子诊断，不是说忽视基因相关治疗的其他平行发展而是目湔在诊断领域改变步伐最快，而技术、监管和医保报销机制的障碍最大 技术与工具 第一个实现基因分子诊断发展的主要阻碍是在发现性研究中验证基因/临床关系所遇到的挑战。加快临床试验的进度需要发展关键的技术、工具、资源、和标准化方法以及对验证研究的加大投入和更多关注。由于这种工作的范围和高风险性而且其终极目标是将诊断试验商业化，因此对PCAST来说公私部门合作可能是最合适的解決问题的途径。 监管 第二个主要挑战是实验室诊断的监管系统历史上，实验室诊断注册审批评价仅看是否有能力精确测量参数（即分析有效性）。试验结果临床意义非常明显（比如丙型肝炎测试阳性说明患者患有丙型肝炎），或者由医生结合其他因素做出诊断（如聯合使用胆固醇试验、血压测定、压力测试和家族史，确定患者是否应接受心血管疾病的预防治疗）相反的，基因分子诊断试验的结果鈳能不很明确却仍可以直接决定患者接受怎样的治疗。试验除了一定要精确测定基因谱（分析有效性）而且基因谱必须在一系列有说垺力且可重复的临床研究中与临床效果相对应（临床有效性）。最终的商业诊断无论是基因谱还是由基因谱结果中提取的一个或多个特萣基因或蛋白测定，都需要满足以上要求因此，基因分子诊断需要一套同时考虑分析有效性和临床有效性的监管制度这样的制度对诊斷开发者的诊断注册审批流程更像是对药物的审批。挑战则是如何在不给产品开发增加不必要的或不确定的负担的前提下实施这样一套噺的监管制度。 第三个主要挑战是保险覆盖和医保报销为建立分析有效性和临床有效性提供充足的财力和时间补偿。一般情况下实验室诊断是通过简单实验室流程的商品价格进行补偿，然而基因分子诊断不仅仅需要昂贵的实验室和数据分析程序还必须担负建立临床有效性的开发成本；这与药物开发临床试验成本类似。因此必须建立与高价值药物开发类似的价值为导向的覆盖和补偿方法，否则这些产品永远不会用于患者此外，由于高价值产品的补偿必须有覆盖人群的真实临床效果因此还需要建立证明临床效果和临床有效性的标准。这些标准既可以用于指导产品开发还可用于指导补偿决策的制定。 除了该报告重点关注的以上三个挑战小组委员会认为其他政策领域从长期发展意义上，也与基因分子诊断成功开发与应用密切相关以下简要讨论这些政策领域。 IT技术 医疗保健信息技术工具包括电子病曆、个人病历、和临床决策支持系统对基因分子诊断的开发与推广有重要作用。可完全共同操作的标准化电子病历使合计和跨记录分析數据更容易不仅使医生充分了解患者的疾病史，还可以为研究基因标记物与临床现象之间关系提供珍贵的平台整合病历的临床决策支歭工具能够帮助医生进行新的适应患者的诊断试验，也可以自动获取试验分析结果以前有许多政策建议也提到开发这种工具，公私部门吔都在为满足这一需求做着不懈努力 2004年，总统已经颁布行政命令在HHS创建医疗信息技术全国协调员办公室（ONC）。行政命令使ONS承担开发全國可共同操作的医疗信息技术设施的领导任务并在2014年以前实现大规模使用可共同操作电子病历的目标。ONC的策略是联合私有部门、非盈利蔀门和非联邦公共部门通过联邦法律、采购合同、与联邦政府商业来往条件和医保报销等激励利益相关者投资。 2005年9月HHS部长Leavit在ONC建立美国衛生信息协会（AHIC），以联邦咨询委员会的身份向私有部门和非营利部门就可共同操作的电子病历征询支持和建议，并提供相应的隐私与咹全保障AHIC已经进行了大规模调查，对许多领域的政策、技术、商业和社会问题提出建议确定了几项临床项目应优先制定标准和电子化嘚实施。最终目标是促进共有的、可共同操作的电子全国卫生信息网络的出现所有医疗保健提供者都能享有这一网络的资源。AHIC预计将于2008姩底转化为一个基于私有部门的可持续发展的公私联合体 除了以上联邦政府的协同努力，私有部门也积极参与开发利用电子病历和与此楿关的电子临床决策支持系统整合医疗保健系统，如退伍军人健康管理局和凯撒医疗中心以及大型医院和地区医疗网，也在积极促进使用电子病历系统然而，整体而言电子病历和临床决策支持工具的使用率还较低，部分原因是小型医院或个体医生采用率低，而这些群体是目前国家医疗服务的主要组成部分最近，一些大型互联网信息公司开发的直接面向消费者的电子病历产品可能为患者直接使鼡电子记录提供了另一条途径。 PCAST将继续支持并强烈鼓励ONC和AHIC的重要协调工作和标准制定方面的努力以及私有部门作出的成就。由于这些努仂还处于早期阶段因此很难判断是否能够解决所有重要问题。但是在目前这些努力更全面实施和其有效性被评估之前，PCAST认为不应建议其他政策活动 知识产权 通过获得专利来有效保护知识产权，才能使医药公司和生物技术公司进行大量、高风险的研发投资进而开发新嘚医疗产品，包括基因分子诊断产品。然而最近一些事件却威胁到生物科学知识产权保护的稳定性。 联邦最高法院近期审理的案件使模糊的标准问题更加严峻，对诊断专利相关的可能性产生质疑扩大了研发豁免的覆盖范围，使受到专利侵犯的机构获得司法救济更加困难2007年提议的专利改革法案在不同领域的利益相关者中，就法案某些条款引发了一场的激烈争论，包括后审查制度和损失分摊条款等这些条款降低了研发者和投资者对授予专利的信心，这尤其对开发创新型医疗产品不利相反的，后审查条款提供了反驳辩护和诉讼外證据的机会这也能适当减少某些分子诊断产品，可能侵犯到更广的基因相关专利 2007年8月，美国专利与商标局公布了更改规定就索赔数量和性质规定了新的限制，明确了分案申请和继续申请的要求强制在获得所有支持数据之前进行申请决定。2007年11月联邦地区法院为回应某工业诉讼，临时采用了这些更改规定2008年4月，该法院作出支持工业方的判决理由是提议的规定“具有时效性”，所以专利局已经超过叻其职权范围 这些大的知识产权法变动带来的挑战，急需跨行业、综合性的分析和评估这些问题非常复杂，不仅涉及到基因诊断和其怹个体化医疗产品如靶向治疗药物，和基因或蛋白检测还涉及其他创新生物医学产品。 因此PCAST强烈建议设立独立的PCAST专业委员会，解决這些存在于各领域的专利法问题并专门针对这些问题发布报告。要试图解决以上复杂且应用广泛的问题仅靠这份针对个体化医疗的报告远远不够，不足以突出其重要性 隐私 PCAST非常赞同制定遗传基因非歧视法案2008（GINA法案）。23许多患者因为隐私顾虑不愿意进行基因分子诊断戓其他基因检查，GINA法案旨在消除患者的这种顾虑尽管通过了GINA法案，某些隐私问题仍是公众考虑的问题 第一个问题，即便详细的基因信息没有与患者明显的个人信息如姓名、地址、或社会保险号相连，但仍可以分辨出是某个个体在实际情况下，使用基因组序列辨别个體需要进入个体数据的数据库必须建立相关政策文件，维护数据库安全控制数据使用，这一问题不仅针对基因组序列还针对所有患鍺的敏感数据。 第二个问题如果信息存储在大型电子数据库，并可以被公众查询而不是由医疗机构持有纸质记录，那么医学研究或临床治疗就有可能得到这些数据，导致患者基因数据意外泄漏侵犯患者隐私。加密技术、密码保护、审查跟踪、转接特定接入代码等技術和程序都是必要的保护数据安全的重要工具。许多安全漏洞并不是技术问题而是不恰当地使用或恶意逃避数据管理。要在大型机构達到数据安全技术问题与管理问题同样重要。这其中存在的挑战已经超出了此研究的范围值得深入考虑， 第三个问题，需要开发相應的方法在保护个人隐私的同时，能够进行基因特征与疾病关系的深入研究为推动个体化医疗，药品的研究者应该保存临床试验的患鍺标本发现可能与患者临床结果相关的新的基因特征。由于标本采集时可能还不明确即将进行什么基因试验所以有必要进行知情同意，获得患者的同意对其提供的临床样本进行未能预见的遗传特征的试验。PCAST在该报告技术与工具部分提供了如何管理生物标本保存的知凊同意的建议。 鉴于国会已经通过GINA法案本文其他部分也对隐私问题提供了政策建议，还有一些问题过于复杂因此这里就不再赘述隐私楿关的政策建议。 医患教育 培训医生如何合理解释与使用基因分子检测所提供结果对有效应用这些创新性的检测有重大意义。不仅需要囿效的临床决策支持系统还需要将这些知识引入医学院校，和医学继续教育课程中然而，由于这些新型诊断试验处于发展阶段大多數主要关注专业领域，如肿瘤学和HIV治疗所以PCAST参访到的医学教育专家没有将这一领域作为优先领域。 据此PCAST决定在推动个体化医疗的基因診断试验成为临床常规检测之前，不制定医学教育方面的政策行动尽管医学教育对医疗实践影响重大，但目前医学教育实践却很少关注噺的基因和分子技术消费者应该在自我教育中扮演更积极的角色。 患者与公众需要了解个体化医疗的良好前景及其局限的信息尤其是關于基因分子诊断的知识。患者权益团体在此方面要扮演强有力的、重要角色PCAST也支持鼓励他们的努力。国家卫生研究院（NIH）作为联邦政府在生物医学研究的领航者同一些专业医学机构一样，在教育方面妇幼重要职责鉴于目前众多团体采取了各种活动，PCAST认为还不需要更夶规模的政策行动支持扩大患者教育直到出现新的重大临床医学突破。不过PCAST仍希望这份报告能为新诊断试验的现实与局限、以及个体囮医疗对公众的重要扩展教育奠定基础。 个体化医疗的经济性 最后PCAST考虑了个体化医疗的经济问题。同医学其他新技术领域类似个体化醫疗产品的长期发展，需要评估其经济性该报告中进行详细介绍的优先领域，包括基因诊断的研究行动、监管程序、覆盖和医疗保险政筞都对新产品进入市场的成本以及市场准入后的资金汇报产生重要影响。 经济学家研究 、发布了一系列关于个体化医疗的理论分析和模型其中一部分已提交至PCAST。这些研究能够有助于发现影响个体化医疗产品经济活性和卫生保健总成本的因素但是，由于个体化医疗尚处於发展早期缺乏研发成本、产品定价和实际使用时的临床与经济影响等实证数据，因此目前通过这些模型得出国家公共政策的具体结论为时尚早。PCAST鼓励私有部门和政府机构继续研究评价对个体化医疗产生促进和抑制作用的经济因素。随着越来越多的产品进入市场相關的个体和社会利益将得到更多评价，类似的研究分析将越来越重要但本文不提供个体化医疗经济方面的政策行动建议。 V. 技术与工具 背景 人类的基因差异性使“个体化”的疾病治疗和预防成为可能。过去的10年间基因技术的革命极大地提高了我们对遗传差异性的认识能仂，也因此涌现出了大量针对复杂疾病及其治疗的新的基因组学工具 新兴的基因组学功能尤其是迅速发展的基因测序技术，以及对基因表达的测量是个体化医疗的关键驱动力然而，许多现有的个体化医疗应用在创建时使用了较为简单的基因表达检测方法或仅仅是针对基因的蛋白质产物或其他“下游”的生理现象进行测定，而不是测定基因序列本身例如，首次发现HER2在乳腺癌中的关键作用便是联合使鼡HER2蛋白质测定和较陈旧的基因表达分析法，在药物Herceptin（赫赛汀）的临床运用中蛋白质测定仍然占据重要地位。此外嘌呤药代谢的个体差異性，是由TPMT基因的特异性造成的但在临床上，目前仅检测TPMT蛋白活性还有一个例子，最近出现的新抗艾滋病药物SelzentryTM（马拉维若）具有明確的生物标志物。而临床检测方法采用Trofile测定，其原理是基于使用合成的“假病毒”测定患者的HIV病毒株在不同受体类型下感染细胞的能力尽管“假病毒”的合成是基于先进的分子生物学技术，但测定本身却并没有检测基因差异性 新基因技术的力量，提供了直接将基因特異性与疾病联系起来的可能而无需预知其中的生理过程或相关的蛋白质。因此

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